访谈专家：陈孝平院士（华中科技大学同济医学院附属同济医院）

我国是肝癌大国，每年HCC的新发病例数与死亡病例数均占全球数据的一半以上，而HCC亦是我国癌症相关死亡排名仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤。不同于国外HCC，其以酒精性肝炎、药物性肝炎为主要病因。我国病人携带乙型肝炎病毒的比例更高，而对HCC分子生物学行为、临床表现与分期等异质性的认知，促使HCC的临床研究由“混合入组”发展为“东西方人群分别入组”，进一步提高了肝癌临床研究的合理性。

正是对东西方人群分别开展的SHARP和Oriental两大III期临床研究均显示，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼可显著延长不可手术的晚期HCC病人的OS。因此，索拉非尼分别在2007年和2009年获得FDA和原中国国家食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌的治疗。作为首个改善HCC病人OS的全身治疗药物，索拉非尼开启了HCC靶向治疗新篇章，亦开创了HCC系统治疗的新纪元，推动其进入了全程管理新时代。

10余年来，循证医学证据和真实世界实践探索均证实了索拉非尼在晚期HCC治疗方案中的地位。RESORCE研究为瑞戈非尼成为国内外多个指南推荐的标准二线治疗方案夯实了基础，索拉非尼序贯瑞戈非尼26个月的中位OS使这一治疗方案得到了诸多权威指南的一致推荐。近年来，免疫治疗在各肿瘤领域不断探索，亦开展了诸如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等免疫检查点抑制剂在肝癌的临床研究，但是，免疫单药治疗在晚期肝癌中未显示出明显优势。基于免疫联合靶向治疗潜在的改善免疫抑制微环境，协同抗肿瘤活性等作用机制，国内外逐步开展了这一联合治疗模式在晚期HCC领域的探索。

今年5月，基于III期临床试验IMbrave150的结果，FDA批准了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受系统治疗的不可切除肝细胞癌病人，为晚期HCC病人的治疗提供了更多选择。

我们知道，ORR是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的病人比例，缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间。FDA一般定义ORR为CR与PR之和。ORR是客观衡量药物抗肿瘤效果的指标，其有效性归因于药物，而非疾病的自然进程。

在20世纪70年代，FDA通常根据ORR结果批准肿瘤药物是否可以在临床使用。在20世纪80年代早期，随着对肿瘤生物学特征的进一步认识，批准肿瘤药物的标准倾向于以临床效果为直接证据，如生存率的提高，生活质量的改善等。总生存（OS）是从随机化到因各种原因死亡的时间，且是按意向治疗人群（ITT）计算，生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点。OS精确可测，并有死亡日期提供依据，在终点评估时不会出现偏倚。当研究能充分评价生存期时，OS通常是首选终点。尽管实施和分析OS的研究通常随访时间较长，但因其直接反映了病人用药的临床获益，而诸如ORR等数据无法预测与OS的相关性。因此，多年来OS一直被认为是肿瘤药物临床疗效评价的重要标准。

当前，肿瘤相关临床研究日新月异，不同的方案设计使用不同的评估终点，如单臂试验中使用ORR评价药物抗肿瘤活性，随机对照试验使用OS评价疗效和临床获益等。需要强调的是，在设定肿瘤评估终点时应基于两个判断，首先，应确定终点是否能支持药物的加速批准或传统批准；其次，应评估终点的潜在偏差或不确定性。

随着国家全方位肿瘤防治方案的实施，早诊早治理念逐步深入人心，我国肝癌的诊疗水平得到了长足发展，晚期肝癌领域亦有了更多治疗选择。未来，如何全程管理、排兵布阵，实现病人的精准个体化治疗是我们继续探索的方向。

首先，临床试验方面，更加强调OS作为肿瘤药物临床疗效评价的金标准。正如此次FDA拒绝帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于不可切除HCC病人一线治疗的加速批准申请，研究者在方案的设计时需谨慎选择，合理布局，疗效好，副作用小为基本原则。

第二，免疫联合靶向治疗是未来肝癌领域的发展方向，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，帕博利珠单抗联合瑞戈非尼，帕博利珠单抗联合仑伐替尼等其他研究的前行探索。我们在关注抗肿瘤疗效的同时，需要密切关注不良反应的发生，特别是引发严重后果的不良反应。晚期肝癌病人全身状态较差，上消化道出血、肝硬化、肝功能受损等风险较高，因此，结合病人的一般状态选择合理的治疗方案至关重要。

第三，探寻有效的生物标志物，为个体化治疗提供重要依据。已有研究显示，PD-L1阳性表达的病人免疫治疗的疗效较好，当前，靶向治疗、免疫治疗、两者联合治疗的不断发展为病人提供了更多的全身治疗机会，临床实践中对于病人的治疗选择不应仅关注近期疗效，或只考虑一线治疗效果，肝癌治疗应迈入全程管理新时代，如何基于生物标志物制定个体化的一线、二线治疗方案，延长病人的生存期成为了亟需解决的关键问题。

（本文由陈孝平院士审校）