dMMR/MSI-H

错配修复缺陷/微卫星高度不稳定性（dMMR/MSI-H）肿瘤发生在约10%的可切除胃癌患者，高频率的基因突变引发新抗原的生成及特殊的免疫微环境，是目前公认的免疫治疗敏感类型。针对MSI-H/dMMR、可切除LAGC/GEJC患者，Ⅱ期GERCOR NEONIPIGA研究显示（n=32），纳武利尤单抗加伊匹木单抗新辅助治疗患者的病理学完全缓解率（pCR）为58.6%，而在单臂Ⅱ期INFINITY试验中（n=18），曲美木单抗加度伐利尤单抗新辅助治疗的pCR率高达60%。随机对照Ⅱ/Ⅲ期DANTE/IKF-s633试验的中期结果显示（n=295），阿替利珠单抗+FLOT围术期治疗可切除LAGC/GEJC的pCR率为24%，对于dMMR患者，阿替利珠单抗+FLOT组和FLOT组的pCR率为62.5%（5/8）对26.7%（4/15），但并未报道组间差异是否有统计学显著性。

上述研究均表明MSI-H/dMMR患者新辅助ICIs治疗可获得出色的pCR。对于dMMR患者，围术期免疫治疗达成专家共识，2024年胃癌NCCN指南推荐对dMMR/MSI-H可切除LAGC/GEJC患者行新辅助或围手术期ICIs治疗。2024年CSCO胃癌指南认为考虑到人群所占比例太小，现有证据落实到临床实践还具有一定争议性，兼顾化疗相关不良反应和卫生经济学考量等，dMMR/MSI-H胃癌（新）辅助治疗决策优先推荐患者参加免疫治疗临床研究。

PD-L1表达

晚期胃癌患者PD-L1阳性表达及表达高低与ICIs的疗效和患者生存获益相关。对于HER2阴性和pMMR晚期胃癌，一线免疫联合化疗的关键Ⅲ期研究CHECKMATE-649、KEYNOTE-859、RATIONALE-305结果表明，PD-1在ITT人群（意向治疗人群）中的OS获益主要归因于PD-L1表达较高的亚组患者，而在PD-L1低表达（CPS<1）患者中OS获益有限。然而，PD-L1表达在LAGC中的预测价值有待论证。

CheckMate 577研究针对经过新辅助放化疗及手术后仍有病理学残留的患者，给与纳武利尤单抗辅助治疗，PD-L1表达的事后分析中，研究者使用CPS重新对患者进行分类，纳武利尤单抗组和安慰剂组中分别有57%和54%的患者CPS≥5。亚组分析显示，按照TPS分类，TPS≥1%和＜1%人群的HR值相近，分别为0.75（0.45~1.24）和0.73（0.57~0.92）。如果按照CPS分类，CPS≥5和＜5人群的HR值分别为0.62（0.46~0.83）和0.89（0.65~1.22）。

随机对照、双盲Ⅲ期ATTRACTION-5研究显示（n=755），对于接受D2根治或者更大范围的胃切除术后病理分期III期的GC/GEJC患者，与安慰剂+化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗辅助治疗并未显著改善3年RFS率（68.4%对65.3%，HR=0.90，p=0.44），而亚组分析发现肿瘤PD-L1 TPS≥1%的患者可能从术后辅助化疗联合ICIs中获益（HR=0.33），可降低患者67%的复发风险。

单臂Ib/II期MC1541试验研究了帕博利珠单抗联合紫杉醇/卡铂新辅助同步放化疗可切除GEJC及术后帕博利珠单抗辅助治疗的疗效（n=31），探索性分析显示，肿瘤PD-L1基线表达高即CPS≥10的患者pCR率显著高于PD-L1 CPS<10的患者（50.0%对13.6%，p=0.046），但2年OS率、2年PFS率并无统计学差异。在PD-L1 CPS<10且TPS=0的患者中，表达PD-L1的细胞外囊泡（EV）血浆水平升高（≥中位数2.4EV/nL）与较高的pCR率显著相关，分别为33.3%（3/9）对0（0/8），p=0.036。值得进一步研究EV结合的PD-L1作为筛选免疫治疗获益患者的新型生物标志物。

一项单臂II期试验显示（n=36），信迪利单抗联合CapeOx新辅助治疗可切除LAGC/GEJC患者的pCR率为19.4%，主要病理学缓解（MPR）率为47.2% 。该研究根据4个PD-L1 CPS阈值（CPS<1、CPS≥1、CPS≥5和CPS≥10）分析了pCR率、MPR率与PD-L1表达的关系。在PD-L1 CPS<1亚组中，pCR率和MPR率分别为9.1%和27.3%，PD-L1 CPS≥1患者的pCR率为28.6%，MPR率为57.1%，高于总人群，而当PD-L1 CPS≥5或CPS≥10时，病理缓解率并未进一步提高。《基于PD-L1蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识（2023年版）》推荐对行围术期治疗的LAGC患者常规进行PD-L1检测，但证据等级低，推荐级别弱。由于不同临床试验所采用的PD-1/L1检测方法及其阈值设定存在差异，这在一定程度上增加了PD-L1评估的复杂性，PD-L1表达对围术期ICIs疗效的预测价值及阳性表达阈值仍需进一步研究。

HER2阳性

HER2是胃癌重要的治疗靶点之一，阳性率约7.3%~20.2%。对于HER2阳性局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者，KEYNOTE-811研究结果显示帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗显著改善HER2阳性晚期胃癌患者的PFS和OS，并在PD-L1(CPS≥1)人群中观察到最大获益，帕博利珠单抗继美国FDA批准后，于2024年6月获得中国国家药监局批准，联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1 CPS≥1的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。“靶-免-化”治疗模式也在向局部晚期胃癌围手术期推进。系列单臂II期临床研究结果初步显示，HER2阳性可切除LAGC/GEJC患者采用ICIs+曲妥珠单抗+化疗新辅助治疗的pCR率达到31.3%~54.5%，MPR率为56.3%~63.6%，疗效令人鼓舞。

另一项多中心、随机II期研究显示（n=42），阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗及XELOX方案围手术期治疗HER2阳性LAGC/GEJC的pCR率在数值上优于曲妥珠单抗+XELOX方案组（38.1%对14.3%，p=0.079）。上述研究表明，新辅助“靶-免-化”组合为该患者群体带来明显的pCR改善，但需要在更大规模的队列中进行验证。

肿瘤突变负荷及其他标志物

肿瘤突变负荷（TMB）间接反映肿瘤产生新抗原的能力，增加肿瘤细胞被人体免疫系统识别的机会，刺激免疫细胞的激活和浸润。卡瑞利珠单抗联合XELOX新辅助同步放化疗治疗可切除LAGC/GEJC患者的单臂II期Neo-PLANET试验显示，pCR率为33.3%，达到预先设定的终点。通过全外显子组测序（WES）对体细胞突变的分析显示，治疗前标本TMB≥中位水平（4.04Muts/Mb）患者的pCR率显著高于TMB<中位水平的患者。一项卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、S-1±奥沙利铂新辅助/转化治疗LAGC/GEJC的前瞻性II期单臂研究显示（n=25），pCR率和MPR率分别为15.8%和26.3%，利用全外显子组测序（WES）、转录组测序和T细胞受体（TCR）测序等多组学分析手段，发现MPR患者的基线肿瘤突变负荷/新抗原负荷（TMB/TNB）显著高于非MPR患者（p=0.007），并揭示了与病理缓解相关的几种潜在生物标志物，包括 RREB1和SSPO 基因突变、外周T细胞扩增评分。但目前不同测序平台之间尚无标准化的高TMB阈值。

一项评估卡瑞利珠单抗联合mFOLFOX6围术期治疗可切除LAGC/GEJC的单臂II期试验通过综合多组学分析（WES、转录组测序和多重免疫荧光mIF）发现CTNNB1基因突变与病理缓解相关，并基于mRNA表达构建了由4个预后相关差异基因（RALYL、SCGN、CCKBR、NTS）组成的风险模型来预测免疫治疗反应，但还需要进一步验证。

小结

学后小问答

对于胃癌围手术期治疗，以下哪些方面不推荐进一步探索：

A. 新辅助化疗联合免疫治疗

B. 对于HER2阳性人群，新辅助化疗联合免疫治疗、抗HER2治疗

C. 术后辅助放化疗联合免疫治疗

D. 新辅助化疗联合免疫治疗、抗血管生成

E. 对于dMMR/MSI-H人群，术后辅助免疫治疗

答案将在下期公布~

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明日文章 /  

胃癌围术期免疫治疗疗效评估

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