摘 要 整合素作为异源二聚体跨膜糖蛋白复合物,通过介导细胞间、细胞-胞外基质以及细胞-病原体间的多维度生物通讯,在细胞黏附、增殖、凋亡及恶性肿瘤侵袭转移等病理生理过程中发挥重要调控作用。近年研究表明,整合素受体家族的表达异常或功能失调与多种肾脏疾病的发生密切相关,包括但不限于肾小球肾炎、肾小管间质病变、肾血管疾病、糖尿病肾病及多囊肾等肾脏疾病。本文综合最新研究进展,系统梳理整合素受体的分子结构特征、亚型分类体系、构象激活调控机制及其在不同肾脏疾病中的特异性作用模式,着重探讨其在肾组织微环境调控中的信号转导,旨在为解析肾脏疾病的分子机制和研发创新治疗策略提供理论依据。

关键词 整合素受体 肾小球肾炎 肾小管间质疾病 糖尿病肾病 多囊肾病

The role and molecular mechanisms of integrin receptors in renal disorders

FENGYangguang,YANGDonglin,LIXinghui,XUShouzhu

ShaanxiProvince,SchoolofPublicHealth,ShaanxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Xianyang712046,China

ABSTRACT Integrins,functioning as heterodimeric transmembrane glycoprotein complexes,exert pivotal regulatory control over pathophysiological processes including cellular adhesion,proliferation,apoptosis,and malignant tumor invasion/metastasis through orchestrating multidimensional biological interactions among cell-cell,cell-extracellular matrix (ECM),and cell-pathogen interfaces.Emerging evidence demonstrates that aberrant expression profiles and functional impairments within the integrin receptor superfamily are mechanistically implicated in the pathogenesis of diverse renal pathologies,encompassing glomerulonephritis,tubulointerstitial lesions,renovascular disorders,diabetic nephropathy,and polycystic kidney disease.This review synthesizes cutting-edge research advancements to methodically delineate the molecular architecture,subtype classification paradigms,conformational activation regulatory mechanisms of integrin receptors,and their disease-specific operational modalities across heterogeneous renal pathologies.Particular emphasis is placed on elucidating their critical involvement in renal microenvironmental modulation via sophisticated signal transduction networks,while identifying prospective therapeutic targets.These insights aim to establish a conceptual framework for deciphering molecular pathogenesis and advancing innovative therapeutic strategies for renal-associated disorders.

Keywords  integrin receptors   glomerulonephritis   tubulointerstitial diseases   diabetic nephropathy   polycystic kidney disease

整合素受体是一类结构多样的免疫受体蛋白,因其能够保持细胞骨架和胞外基质连接的完整性而得名,其表达谱系从低等真核生物一直延续到高等哺乳动物。作为关键的免疫调节分子,整合素受体广泛表达于各类免疫细胞表面,既能介导细胞间、细胞-基质及细胞-病原体相互作用,又可通过构象变化与亲和力调节,精确控制细胞迁移、运输及免疫突触形成等过程[1]。本文系统综述整合素受体的结构特征、分类、活化调控机制以及不同整合素受体在肾脏疾病中的作用研究进展,以期为相关领域研究提供理论参考。

整合素受体在结构上呈现典型异源二聚体特征,由一个α亚基(120～185 kD)和一个β亚基(90～110 kD)通过非共价键结合形成。迄今,在人类细胞中已鉴定出18种α亚基和8种β亚基,可形成24种功能不同的整合素受体。研究发现,除β4外,每个α或β亚基都包含一个大的胞外结构域、一个螺旋跨膜结构域和一个短的胞内结构域。α亚基外结构域决定配体结合特异性,β亚基则主要参与下游信号转导,协同完成“非己”成分入胞和细胞内外信息交流[2]。

目前,关于整合素受体家族的分类主要基于两种标准:(1)根据整合素β亚基差异,可以将其划分为β1、β2、β3、β4等亚家族:β1亚家族主要参与胶原蛋白、层粘连蛋白、纤维粘连蛋白的结合;β2亚家族是CD18抗原,也称白细胞整合素受体,包括淋巴细胞功能相关抗原LFA-1(CD11a/CD18)、巨噬细胞分化抗原MAC-1(CD11b/CD18)等配基,主要介导白细胞、血管内皮细胞间相互作用与黏附[3];β3亚家族是细胞黏附素,即血小板膜糖蛋白b/a,在白细胞、血管内皮细胞中呈现差异性表达模式,主要调控细胞间相互作用;β4亚家族主要在上皮细胞中表达,参与细胞骨架重组和肿瘤转移,β5～β8生物学功能还有待深入研究[4]。(2)根据整合素受体识别配体的特异性,可将整合素受体分为四类:层粘连蛋白连接整合素受体、胶原蛋白连接整合素受体、识别精氨酶-甘氨酶-天冬氨酶(RGD三肽)序列整合素受体、白细胞特异性受体(图1)[5]。

图1   整合素受体分类与组织分布[5]

整合素受体“由内向外”信号传导始于其胞质结构域构象变化,通过动态调节整合素受体与细胞外基质(ECM)成分的结合亲和力,介导细胞对微环境变化的响应。整合素受体呈现弯曲(低亲和力)、中等和扩展(高亲和力)三种构象,内源性抑制蛋白通过与整合素结合维持其弯曲构象,踝蛋白(talin)/局部黏附激酶(FAK)结合胞质区则促使弯曲构象转变为扩展构象[6]。研究发现,talin的PTB结构域通过识别整合素β亚基胞内段保守的天冬酰胺-脯氨酸-可变氨基酸(NPxY)基序,破坏α/β亚基相互作用,诱导整合素构象从闭合态转变为开放态,进而促进黏着斑蛋白等分子募集形成动态黏附复合体[7]。这种由胞内信号触发胞外结构域活化的级联反应,构成了整合素受体“由内向外”的信号传导通路。

整合素受体“由外向内”信号传导通过ECM配体结合、机械力感知或非ECM分子识别触发构象变化,进而激活下游信号通路调控细胞存活与增殖等生理过程。研究发现,整合素受体在细胞-ECM界面形成微簇,通过募集衔接蛋白、细胞骨架成分和激酶构建黏附复合物,介导ECM信号向胞内传递[8]。在细胞-ECM黏附过程中,整合素受体复合物动态重构,肌动蛋白逆向流动产生的张力经talin蛋白传导,触发下游信号级联并形成局灶性黏附,完成“由外向内”信号传导[9]。

肾小球肾炎以血尿、蛋白尿、水肿和高血压为典型临床表现,其病因学分类包括原发性、继发性和遗传性。(1)原发性肾小球肾炎:在毛细血管内增生性肾小球肾炎中,肾小球基膜(GBM)上沉积的免疫复合物通过激活补体系统,介导补体分子[甘露糖结合凝集素(MBL)/补体经典激活途径(C1q)]的胶原样区与足细胞-GBM界面的整合素受体ɑ3β1结合并诱导其构象扩展[10]。这一过程促使整合素聚集,增强免疫复合物-GBM黏附,最终导致免疫复合物异常堆积和肾小球滤过功能障碍。在膜性肾病中,足细胞ɑ3β1缺失/突变会导致GBM增厚和足突融合,并通过异常调控Rho家族-GTP结合蛋白(Rho-GTPase)信号通路介导细胞骨架重构,引发足细胞黏附减弱和脱落[11]。在引起儿童肾病综合征的微小病变性肾病和局灶节段性肾小球硬化中,ɑ3β1主要影响足细胞的形成,对于GBM影响甚微[12]。在新月体性肾小球肾炎中,整合素受体ɑ3β1和ɑ6β1可协同作用促进囊壁层上皮细胞增殖和足细胞脱落,加速肾小球纤维化[13]。在IgA 肾病中,系膜区免疫复合物可通过上调系膜细胞ɑ1β1表达,增强IgA1-基质亲和力,促进IgA免疫复合物异常沉积并激活补体系统,引发肾小球损伤[14]。在膜增生性肾小球肾炎中,系膜细胞αvβ3下调可导致基质黏附减弱,足细胞αvβ5减少则影响补体清除,同时系膜细胞还可异常表达原本缺失的整合素α5链,协同作用促进肾小球损伤[15]。(2)继发性肾小球肾炎:在紫癜性肾炎中,整合素受体αvβ3表达上调会增强免疫复合物在肾小球毛细血管袢的滞留,触发炎症反应并损伤滤过膜;同时,炎症反应还可导致肾小球系膜细胞和内皮细胞增生,加重肾脏损害[16]。在狼疮性肾炎进程中,Toll样受体7/9信号通路可介导整合素受体α4β7表达下调,不仅减少修复性双调蛋白的产生,还促进2型固有淋巴细胞排出,最终引发炎症反应[17]。(3)遗传性肾小球肾炎:在Alport综合征中,足细胞α2β1表达下调可改善肾脏损伤,系膜细胞ɑ1β1缺失可抑制系膜细胞迁移,减少系膜细胞突对肾小球毛细血管丛的侵入;同时肾小管上分布的整合素受体αvβ6下调可帮助减少成纤维细胞活化,延缓纤维化进展[18]。不同整合素受体在肾小球疾病的作用及机制概述见表1。

表1   整合素受体在肾小球疾病及肾小管间质疾病中的功能调控机制

MBL:甘露糖结合凝集素;C1q:补体经典激活途径;Rho-GTPase:Rho家族-GTP结合蛋白;FSGS:局灶节段性肾小球硬化;GBM:肾小球基膜;TGF:转化生长因子;ECM:细胞外基质;ILK:整合素连接激酶;EMT:上皮-间质转分化

肾小管间质疾病主要表现为急慢性间质性肾炎、纤维化和肾小管功能障碍,其发病与整合素受体定位异常相关,其中αvβ3发挥主导作用,αvβ6、α6β1、α6β4和α2β1协同参与,共同促进肾小管上皮细胞异常脱落及肾小管阻塞[19]。在急性肾小管间质性肾炎中,病原体或肾毒性药物通过上调αvβ3表达促进毛细血管增生,但过度增生可导致管腔狭窄、抑制小管再生并加速纤维化;与此同时,转化生长因子(TGF)β1通过上调整合素连接激酶(ILK)增强αvβ6亲和力,抑制小管上皮增殖并促进上皮-间质转化,共同加速肾间质纤维化进程[20]。与急性型相比,慢性肾小管间质性肾炎表现为肾小管萎缩和间质纤维化,但其发病机制与急性型类似。

此外,针对近端小管上皮细胞共表达的整合素受体α6β1和α6β4,由于对不同层粘连蛋白亚型呈现差异化亲和力,其特异性功能仍有待明确[21]。但分子水平研究揭示,α6可促进层粘连蛋白介导的上皮细胞信号传导,增强其与基膜的黏附[22]。当α6β1整合素受体表达异常时,会导致上皮细胞脱离,使毛细血管腔受压狭窄或阻塞;也可加速Caki-I和KTC-26肾癌细胞系增殖,导致肾细胞癌[23]。针对于分布在集合管上皮基膜上的整合素受体α2β1,发现当β1亚基过度表达时,可促进ECM异常沉积并加重肾小管周围纤维化;同时通过激活TGF-β信号通路,上调TGF-β受体及其下游效应分子表达,破坏集合管结构与功能[24]。除此之外,β1亚基还被发现可介导神经营养因子和成纤维细胞生长因子依赖性信号传导,这一调控机制参与器官分支形态发生的发育过程,与肾小管结构形成有关[25]。不同整合素受体在肾小管间质疾病的作用及机制概述见表1。

早期糖尿病肾病特征为足细胞减少和GBM增厚,可引起滤过屏障损伤及蛋白尿,同时伴随ECM沉积,此过程与整合素受体α3β1密切相关。在糖尿病肾病中,高糖环境通过双重机制促进疾病进展:一方面抑制足细胞ɑ3整合素活性,削弱其与GBM黏附,导致足细胞脱落。另一方面异常激活β1整合素-ILK通路,既增强细胞黏附又促进ECM沉积,共同加剧肾功能恶化[26]。鉴于β1整合素-ILK通路的关键作用,抗TGF-β1抗体治疗通过抑制该通路,可显著减轻糖尿病大鼠肾脏肥大及ECM沉积,提示整合素受体在糖尿病肾病发病中的关键作用[27]。

多囊肾病是一种单基因遗传病,特征为肾脏多发囊肿,可分为常染色体显性和隐性两种类型。在常染色体显性类型中,肾囊肿增大伴随异常上皮细胞增殖、囊腔积液和ECM重塑。研究发现,整合素受体ɑvβ3/ɑvβ5可通过结合periostin激活TGF-β通路,导致ECM过度沉积,促进囊肿生长和肾间质纤维化[28]。此外,整合素受体ɑ6β1、ɑ6β4、α3β1和ɑ2β1也可通过囊壁上皮细胞的黏附与迁移,促进异常囊壁形成[29]。在常染色体隐性类型中,其发病与整合素受体ɑ1β1相关,该受体异常上调可增强肾小管上皮细胞黏附、抑制迁移及分化成熟。更重要的是,整合素受体ɑ1β1异常表达可与3′,5′-环磷酸腺苷(cAMP)通路协同作用,共同刺激上皮细胞异常增殖和跨膜分泌功能亢进,导致集合管病理性扩张及囊性病变形成[30]。

近年来,基础研究领域的创新技术为整合素受体靶向治疗肾脏疾病提供了新思路:(1)基因干预策略(如Alport综合征中整合素ɑ2β1敲除)[18];(2)CRISPR/相关蛋白9(Cas9)核酸酶基因组编辑技术在肾细胞模型构建中的应用[31];(3)关键信号通路调控(如与ɑ3β1有关的Rho-GTPase信号通路)[11];(4)纳米载体递送系统在慢性肾脏病中的治疗潜力[32]。在临床转化研究领域,靶向整合素受体药物研发已形成多元化发展态势,如厄贝沙坦可通过靶向抑制整合素αvβ5治疗糖尿病肾病[33];RGD肽类药物,如双嘧达莫(靶向α5β1)与阿魏酸钠联合应用改善糖尿病肾病蛋白尿[34]。此外,纳米药物递送系统和双特异性纳米抗体等创新疗法也在不断研究中[32]。然而,由于整合素在全身广泛分布,这些药物仍面临着脱靶效应、病灶递送困难和信号通路的细胞特异性差异等挑战,未来则需进一步优化给药策略,发展个体化治疗方案。

小结:本文从整合素受体的结构与活化调控出发,综述了整合素受体在肾脏疾病发生发展过程中的作用及机制与靶向治疗研究进展,构建了“整合素受体-肾脏疾病网络”(图2),为整合素受体在肾脏疾病的研究、肾脏疾病的药物开发及防控策略提供参考。

图2   整合素受体-肾脏疾病网络