复旦大学华山医院心内科 谢坤 李勇

Inclisiran是一种siRNA，能促进PCSK9的mRNA降解，从而特异性沉默PCSK9基因表达，降低PCSK9水平，减少LDL受体降解，增强肝细胞对LDL的清除能力，以达到降低LDL-C的目的。

2016年美国心脏学会（AHA）科学年会和2017年欧洲心脏病学会（ESC）年会上分别发布了Inclisiran在ASCVD患者中的Ⅱ期临床试验（ORION-1研究⁶）随访半年和一年的结果，发现Inclisiran钠盐300mg首次皮下注射后，继予第90天，第270天共三次治疗，能显著降低LDL-C超过50%并在首次注射后维持此降幅长达一年。与安慰剂组相比，Inclisiran组并未发现严重不良反应。

当地时间3月28日，ACC.20/WCC的特色临床试验专场Ⅰ，公布了关于Inclisiran降脂治疗系列研究中的ORION-9⁷、ORION-10和ORION-11研究⁸结果，这些结果也同时在线发表在新英格兰医学杂志。

这几项研究均为Inclisiran的Ⅲ期临床研究，分别在杂合子型高胆固醇血症（ORION-9）、ASCVD和ASCVD高危人群中（北美的ORION-10和欧洲的ORION-11）考察Inclisiran 284 mg（相当于Inclisiran钠盐300 mg）的降脂效果和安全性。

ORION-10研究纳入美国1561例ASCVD患者，基线LDL-C均值104.7±38.3 mg/dl，在第1天和第90天以及之后每6个月分别皮下注射Inclisiran 284 mg，在第510天LDL-C下降幅度达52.3%。ORION-11研究则纳入欧洲1617例ASCVD或有ASCVD高危因素的患者，基线LDL-C均值105.5±39.1 mg/dl，同样在第1天和第90天以及之后每6个月分别皮下注射Inclisiran 284 mg，在第510天LDL-C下降幅度达49.9%。ORION-9研究则纳入了482例杂合子型高胆固醇血症（HeFH）的患者，基线LDL-C 153 mg/dl，分别在第1天、第90天、第270天和第450天皮下注射Inclisiran 300 mg，第510天LDL-C下降幅度达39.7%。

ORION-9、ORION-10和ORION-11三项Inclisiran的Ⅲ临床试验汇总分析显示，对HeFH，ASCVD或ASCVD高危患者，Inclisiran 284mg皮下注射治疗，能显著降低LDL-C并长期维持LDL-C降幅达到或超过50%。

研究分析显示，安慰剂组（他汀或他汀+依折麦布治疗）的LDL-C＜70 mg/dl者为14%，而Inclisiran组（他汀或他汀+依折麦布基础上加用Inclisiran）的LDL-C＜70 mg者达76%，LDL-C＜50 mg/dl者高达58%。同时与安慰剂组相比，Inclisiran治疗组PCSK9水平降低83%，非高密度脂蛋白胆固醇水平降低46%，脂蛋白（a）水平降低20%（p均＜0.0001）。

预设的亚组分析显示，受试者无论年龄、性别、体重、种族、降脂治疗方案、他汀治疗强度、是否存在糖尿病或代谢综合征、ASCVD危险分层、肾功能状态、基线甘油三酯或LDL-C水平，以及生活地区，Inclisiran均显示出一致的强效和长效的降脂疗效。

安全性方面，与安慰剂组相比，Inclisiran组注射部位的轻中度不适较多（0.7% vs 5.0%），其他任何新发生的不良事件率均与安慰剂组相似或略低。实验室检测方面，亦未见肝肾功能、骨骼肌及血小板毒性表现的证据。安慰剂组和Inclisiran组的任何严重不良事件率（23.0% vs 20.4%）及需要停止治疗的不良事件率（1.9% vs 2.5%）均未见显著差异，而预先定义的心血管终点事件率（9.4% vs 7.1%）较低。

ORION-9、ORION-10和ORION-11研究及三个研究的汇总分析表明，Inclisiran 284 mg每6个月皮下注射一次能够获得治疗起始后18个月的LDL-C降幅≥50%的强大而持久的治疗效果,同时非高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白（a）及PCSK9水平显著降低。且安全性和耐受性良好。

这些结果无疑是振奋人心的，从FOURIER研究⁹和ODYSSEY Outcomes研¹⁰，PCSK9单抗能在他汀的基础上进一步降低LDL-C达50%~60%，将ASCVD患者的LDL-C水平降低至40~50 mg/dl，并带来2~3年内ASCVD风险降低15%，心肌梗死+卒中+心血管死亡风险降低16%~20%。

无疑Inclisiran降低LDL-C的程度可直接媲美PCSK9单抗。因此除了PCSK9单抗，我们又多了一种能够维持降低LDL-C幅度超过50%的持久强效的降LDL-C治疗药物。

ORION系列研究还在进行中。对于纯合子型家族性高胆固醇血症、肝功能不全、肾功能不全的少数患者，ORION-2，ORION-5，ORION-6和ORION-7研究也分别为Inclisiran提供更多数据。

表 ORION系列研究内容简介

迄今为止，Inclisiran在降脂治疗的成功已经无可非议。然而，降低LDL-C的目的是为了最大程度降低ASCVD风险，延长患者的寿命。因此，Inclisiran面临的下一个最关键的问题就是在获得大幅度LDL-C下降的同时，是否带来心血管主要终点事件的下降，以及心血管死亡和全因死亡风险的显著降低。这也是我们期待着ORION-4研究将带给我们的结果。

ORION-4是一个在全球范围实施的Ⅲ期随机分组安慰剂对照心血管转归终点临床试验，预计将纳入15000例ASCVD患者，平均随访5年，主要终点事件为冠心病死亡、心梗、致死或非致死性卒中及紧急冠脉血运重建。目前Inclisiran推荐治疗方案为：头3个月2次皮下注射Inclisiran 284 mg为最佳起始治疗剂量，此后每6个月皮下注射1次（有效维持治疗剂量）。可见与PCSK9单抗的两周或一个月一次的治疗周期相比，Inclisiran具有减少LDL波动、减少注射次数、增加依从性的优势。与PCSK9高昂的价格相比，Inclisiran具有制备成本低的优势。

如果ORION-4研究能证实Inclisiran对心血管终点事件的改善作用，并且经过更长期的随访证实其安全性，胆固醇治疗领域或将发生颠覆性的变革，我们将拭目以待。

参考文献

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