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2023 ESMO｜呋喹替尼联合免疫方案有望为胃癌患者提供“Chemo-free”治疗选择

2023-11-16作者：Kangn资讯

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于2023年10月20日至24日在西班牙马德里完美闭幕，ESMO年会作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的肿瘤学会议之一，汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，公布了诸多研究的最新进展结果。一项呋喹替尼联合信迪利单抗治疗初治或经治晚期胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的研究备受广大领域学者关注。借此良机，特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院白玉贤教授、魏孝礼教授就胃癌领域相关研究进展进行详细解读，并阐述其对于临床实践的重要价值。

晚期胃癌患者临床治疗需求仍未满足，

治疗方案亟待改善

在我国，目前针对胃癌的药物治疗主要包括化疗药物、分子靶向药物和免疫检查点抑制剂。而晚期胃癌整体预后不佳，传统化疗药物疗效进入瓶颈期，免疫治疗在晚期胃癌治疗中已取得突破性进展，但免疫治疗单药疗效欠佳，PD-1单抗联合化疗已成为晚期转移性胃癌一线治疗新标准^[1]。

白玉贤教授表示：“PD-1单抗联合化疗用于晚期胃癌一线治疗可以改善患者生存期。特别是PD-L1高表达的患者，免疫治疗联合化疗能够为其带来生存获益，但目前免疫联合化疗方案在胃癌一线治疗、新辅助治疗和辅助治疗领域的探索有些不尽如人意的地方。”

一项Ⅲ期JAVELIN Gastric 100研究显示，晚期胃癌在一线化疗疾病控制后进行Avelumab单抗维持对比继续化疗，尽管在PD-L1 CPS≥1的亚组中总生存期（OS）延长，但在总人群中未能获益^[2]。KEYNOTE-585研究^[3]旨在评估帕博利珠单抗联合化疗作为局部晚期可切除性G/GEJ腺癌患者的新辅助治疗，后再用帕博利珠单抗加化疗进行辅助治疗的疗效。结果显示，免疫联合化疗组病理完全缓解率明显优于安慰剂组，但无事件生存期（EFS）未达预设终点。

在安全性方面，白玉贤教授指出：“化疗最常见的副作用如骨髓抑制，导致中性粒细胞减少，有可能导致化疗药物减量或延迟使用；粒细胞减少性发热和严重的感染，会降低化疗效果和增加治疗费用，甚至会导致危及生命的并发症发生；化疗还会引起胃肠道反应，可导致脱水、代谢紊乱、自理能力下降、营养缺乏、厌食、体力下降及食管黏膜撕裂以致延长住院时间、增加患者经济负担等不良后果。另外，恶心呕吐显著降低患者治疗依从性，影响疗效，进一步增加经济负担。”而免疫药物也有消化道的副反应，免疫联合化疗有时会让消化道反应更严重，影响患者进食，继而影响营养吸收，进一步损伤患者体能。目前在晚期胃癌治疗领域，免疫联合化疗治疗方案，不论是在疗效还是安全性方面，都有需要提升的空间，以满足患者“活得更久、活得更好”的治疗需求。

“幸福”组合在晚期胃癌治疗领域

探索的初衷

魏孝礼教授表示：“为使晚期胃癌患者不但活得久，还要活得好，医疗工作者做了诸多努力与探索。其中ORIENT-16研究^[4]（NCT03745170）是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，中期分析数据截止于2021年6月20日，结果显示信迪利单抗联合化疗方案一线治疗晚期胃癌，可为患者带来优于单纯化疗方案的生存获益，全人群客观缓解率（ORR）为58.2%，中位无进展生存期（mPFS）为7.1个月。但是临床中还存在一些患者不耐受化疗或者拒绝化疗，且化疗方案具有‘多药多毒’特性，因此考虑优化胃癌治疗方案。我们既要提升疗效，又要进一步降低治疗方案的毒副反应，提升患者的耐受性和生活质量，努力在获得更好疗效的基础上探寻更精简的用药方案，从而对于‘去化疗’模式展开了探索。”

REGONIVO（EPOC1603）研究^[5]（NCT03406871）是在日本开展的瑞戈非尼联合纳武利尤单抗三线及后线治疗胃癌的研究，研究结果于2020年6月20日发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上，ORR为44%，mPFS为5.6个月，显示出良好的抗肿瘤活性。而PD-L1 CPS≥1的患者的ORR为60%，mPFS达到了10.9个月，在这个研究的探索性分析发现PD-L1 CPS≥1的胃癌患者比PD-L1阴性的患者拥有更长的PFS趋势。EPOC1706研究^[6]（NCT03609359）是在日本进行的一项关于仑伐替尼联合帕博利珠单抗（“可乐组合”）一、二线治疗晚期胃癌的单臂、Ⅱ期研究，研究结果于2020年6月23日发表在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）上，总人群的ORR为69%，mPFS为7.1个月。PD-L1 CPS≥1的患者的ORR为84%，mPFS达到了9.1个月。提示靶免联合方案可改善晚期胃癌患者预后，安全性可管理。

魏孝礼教授指出：“从三线到一线晚期胃癌的治疗中，抗血管联合免疫治疗都表现出很好的疗效，且PD-L1 CPS≥1人群获益更多。我们想探索中国人靶免联合治疗胃癌的数据，所以设计了呋喹替尼联合信迪利单抗（‘幸福’组合）方案在晚期胃癌领域进行探索。我们入组的患者 PD-L1 CPS 均≥1，多数为不耐受化疗或其他原因不能接受化疗患者，在 2023 年ESMO 年会上发布了治疗晚期 G/GEJ 腺癌的多中心、单臂、Ⅰb/Ⅱ期研究^[7]（NCT03903705）的初治组结果：ORR为72.2%，疾病控制率（DCR）为100%，中位缓解持续时间（mDoR）达到10.3个月，mPFS达到11.0个月，目前mOS尚未成熟。上述结果提示我们，‘幸福’组合在晚期胃癌一线治疗中表现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，有望成为一种临床潜在治疗策略和选择。”

呋喹替尼联合免疫方案，有望为晚期

胃癌患者提供Chemo-free治疗选择

白玉贤教授表示：“呋喹替尼是我国拥有完全自主知识产权的强效小分子VEGFR-1、-2及-3抑制剂，目前已由中国国家药品监督管理局（NMPA）获批用于晚期结直肠癌标准三线治疗。在胃癌治疗领域，FRUTIGA研究^[8]表明呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期G/GEJ腺癌获得了比较好的有效率及生存获益。但是紫杉醇作为化疗药物，同样可能出现骨髓抑制的不良反应。抗血管生成靶向治疗联合免疫治疗，或是目前胃癌领域一个好的治疗组合。可喜的是，今年ESMO年会上公布了‘幸福’组合治疗初治或经治晚期G/GEJ腺癌的研究结果^[7]。”

在这项研究中，18例初治患者（1L）和6例经治患者（2L）至少进行了一次基线后肿瘤评估，其中确定的ORR分别为72.2%和33.3%，DCR分别为100%和83.3%，mDoR分别为10.3个月和未达到。在1L患者中，根据PD-L1 CPS（≥5，≥10）进行分层时，临床反应无明显差异。在所有可进行肿瘤评估的患者中，所有1L患者和67%的2L患者观察到靶病灶的肿瘤缩小。
中位随访时间为16.5个月，1L患者（20例）和2L患者（7例）的mPFS分别为11.0和10.5个月。在1L患者中，PD-L1 CPS≥5（N=13）和≥10（N=6）的mPFS分别为11.6个月和未达到（数据不成熟）；中位OS还未成熟，1L患者(20例)和2L患者（7例）15个月的OS率分别为56.7%和66.7%，在1L患者中，PD-L1 CPS≥5（N=13例）和PD-L1 CPS≥10（6例）的15个月OS率分别为53.8%和66.7%。
安全性方面，在接受治疗中位持续时间为8.97个月内，96.3%患者报告了治疗相关不良事件（TRAEs），其中最常见的TRAEs是蛋白尿（51.9%）、甲状腺功能减退（44.4%）和天冬氨酸转氨酶升高（33.3%）。

结合研究结果，白玉贤教授表示：“这项研究初步结果展现了‘幸福’组合表现出良好的抗肿瘤效果，这给胃癌治疗领域带来良好的治疗前景和探索方向。其中不良事件与呋喹替尼联合免疫治疗的既往报道一致，未出现新的安全性信号，这也提示呋喹替尼联合免疫方案在胃癌治疗中是可行的。综上，‘幸福’组合对晚期G/GEJ腺癌一线及二线治疗均能够显示出良好的疗效与可控的安全性。在呋喹替尼联合免疫方案中去掉化疗药物，患者避免了化疗所带来不良反应的痛苦，从而有机会提高生存治疗体验，也有望大幅提升治疗效率与依从性，特别是给不能接受化疗的患者一个潜在的选择。呋喹替尼联合免疫治疗方案有望实现 ‘去化疗’治疗，为患者提供一个疗效更优，安全性可管理，药物精简的‘Chemo-free’治疗选择，让更多患者能接受治疗，看到希望与曙光。”

未来探索，改善胃癌生存获益

胃癌的时空异质性强，肿瘤微环境复杂。白玉贤教授认为：“在晚期胃癌的治疗领域，应采取多学科团队（MDT）模式的综合治疗，MDT包括胃肠外科、消化内科、肿瘤内科、内镜中心、放疗介入科、影像科及营养科等，可优化胃癌治疗策略，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗、生物靶向等手段达到最大幅度地控制肿瘤、延长生存期、提高患者生活质量的目的。同时还要注意营养、心理上的指导。”

另外，白玉贤教授指出：“胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，具有复杂的分子特性，精准治疗显得非常重要，需要根据胃癌的相关分子特征选择相应的靶向药物治疗。随着HER2、PD-L1、微卫星不稳定（MSI）、错配修复（MMR）及Claudin 18.2等越来越多的标志物加入到胃癌检测中，可以根据患者的病理和基因检测结果进一步筛选靶向和免疫药物的潜在获益人群，是胃癌精准治疗的未来发展方向。”

小结

随着胃癌治疗领域不断深入研究，抗血管联合免疫治疗方案有望为胃癌治疗提供新的方向和选择。呋喹替尼联合免疫方案为晚期胃癌患者提供了“Chemo-free”的潜在治疗选择，让患者免受化疗药物不良反应的痛苦，进而增加治疗依从性，有机会为更多患者带来生存的获益。同时期待未来开展更多临床研究，为胃癌治疗提供更加充足的循证医学证据，造福更多患者。

专家简介

白玉贤教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会血管靶向专家委员会副主任委员
黑龙江省医学会化疗专业委员会历任主任委员
黑龙江省抗癌协会化疗专业委员会历任主任委员
中国生物工程黑龙江省靶向治疗专业委员会历任主任委员

专家简介

魏孝礼教授

首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肿瘤临床协作组委员
黑龙江省抗癌协会食管癌专业委员会青年委员会第一届委员会委员
黑龙江省医学会化疗分会委员
参与多项临床试验项目主要研究方向，胃癌、结直肠癌、胰腺癌，食管癌等消化系统肿瘤

参考文献：

[1].《CSCO胃癌诊疗指南（2023）》

[2].Moehler M,Dvorkin M,Boku N,et al.Phase III Trial of Avelumab Maintenance After First-Line Induction Chemotherapy Versus Continuation of Chemotherapy in Patients With Gastric Cancers:Results From JAVELIN Gastric 100.J Clin Oncol.2021 Mar 20;39(9):966-977.

[3].Bang YJ,Van Cutsem E,Fuchs CS,et al.KEYNOTE-585:Phase III study of perioperative chemotherapy with or without pembrolizumab for gastric cancer.Future Oncol.2019 Mar;15(9):943-952.

[4].Xu J,Jiang H,Pan Y,et al.Sintilimab plus chemotherapy(chemo)versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction(G/GEJ)adenocarcinoma(ORIENT-16):First results of a randomized,double-blind,phase III study,2021 ESMO,Abstr LBA53.

[5].Fukuoka S,Hara H,Takahashi N,et al.Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer:An Open-Label,Dose-Escalation,and Dose-Expansion Phase Ib Trial(REGONIVO,EPOC1603).J Clin Oncol.2020;38(18):2053-2061.

[6].Kawazoe A,Fukuoka S,Nakamura Y,et al.Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting(EPOC1706):an open-label,single-arm,phase 2 trial.Lancet Oncol.2020 Aug;21(8):1057-1065.

[7].Wei X,Li J,Yuan H,et al.Fruquintinib plus sintilimab in patients(pts)with either treatment-naïve or previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction(GEJ)adenocarcinoma:Results from a multicenter,single-arm phase II study.2023 ESMO,Abstr 1519P.

[8].和黄医药宣布呋喹替尼二线治疗胃癌的FRUTIGA中国III期研究取得阳性顶线结果.2022 Nov 14..

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