2023年10月，36岁的徐女士因为便血问题前往复旦大学附属中山医院就诊。起初，她以为这不过是日常的肠道不适，但随着症状的加重，她开始紧张重视了起来。随后，她在医生的建议下选择了接受肠镜检查。然而，检查结果出人意料——她被确诊为升结肠癌。医生迅速为她安排了进一步的检查，腹部CT结果则揭示了一个更为严峻的事实：癌细胞已经扩散至肝脏，徐女士的被确诊为Ⅳ期结肠癌。

在了解到徐女士的情况后，中山医院肿瘤内科刘天舒教授团队决定实施多学科协作（MDT）的诊疗模式，为徐女士量身定制治疗方案。经过中山医院多学科专家团队的会诊后，徐女士接受了右半结肠切除术，术后病理分析显示肿瘤侵入了肌层，但未累及淋巴结。虽然初步手术成功，但肿瘤的肝转移依然是一个巨大挑战。 

为了进一步优化治疗方案，刘天舒教授团队对徐女士的病理样本进行了基因检测。这一检测结果为后续治疗提供了重要线索：徐女士的肿瘤为KRAS、NRAS和BRAF野生型，CPS=10，MSS，TMB 409.79个突变/Mb（血浆），222.12个突变/Mb（肝脏组织）；同时检测到了POLE p.P286R基因的突变（血浆35.09%；肝脏组织23.22%）。

根据基因检测结果，刘天舒教授团队迅速调整了治疗方向。传统化疗方案被调整为化疗、靶向联合免疫治疗，利用PD-1抑制剂来激活徐女士的免疫系统，使其能够有效识别并攻击肿瘤细胞。免疫治疗的加入是基于POLE突变对免疫治疗的潜在敏感性，这为治疗带来了更多的希望。

自2023年11月起，徐女士开始了爱必妥+FOLFOX联合PD-1抑制剂的综合治疗方案。这个组合策略不仅依靠化疗来抑制肿瘤生长，还利用免疫治疗的力量，进一步增强患者免疫系统的抗肿瘤反应。

图1：不同时间CT影像对比图

4个月的治疗之后，影像学检查结果带来了令人鼓舞的消息——肿瘤体积显著缩小，达到了部分缓解（PR）的标准（图1）。根据治疗评估，医生团队决定为她进行肝脏肿瘤切除手术（图2）。手术后病理结果显示，肝脏肿瘤几乎完全坏死，这意味着前期的免疫治疗取得了巨大成功。

图2：肝转移病灶模式图

术后，徐女士继续接受了PD-1抑制剂联合卡培他滨的维持治疗，以巩固治疗效果，防止肿瘤复发。首次术后至今，每隔3个月的复查中均未见新发肿瘤。

徐女士的成功治疗不仅归功于精准的个体化治疗方案，还依赖于基因检测发现的POLE突变。那么，POLE突变究竟是什么，它在癌症治疗中有何重要意义？

POLE基因编码DNA聚合酶ε，负责DNA复制中的校对功能，确保复制的准确性。当POLE基因发生突变，尤其是在外切酶结构域时，DNA复制过程中的错误无法得到修复，导致突变累积。这类携带POLE突变的肿瘤被称为“超/高突变型”肿瘤，通常表现出极高的突变负荷（TMB）。

POLE突变通常通过高通量基因测序（NGS）进行检测，同时也可以通过数字PCR和Sanger测序进行验证。根据现有研究，收集并分析了47721例不同类型癌症患者的基因检测数据，结果显示，POLE突变的总体发生率为2.79%。其中，POLE基因外切酶结构域的体细胞突变在结直肠癌中的发生率约为3%。在一项对6517例结直肠癌患者的研究中发现，POLE体细胞突变更常见于男性、右侧结肠和早期患者，且与较好的预后相关。

POLE突变导致的高突变负荷使肿瘤细胞产生大量新的抗原，这些抗原让免疫系统更容易识别和攻击肿瘤。因此，携带POLE突变的患者往往对免疫治疗表现出更好的反应。徐女士的成功案例就是基于这一理论，通过免疫治疗成功控制了肿瘤的发展。

POLE突变不仅为徐女士的治疗带来了转机，也成了科学家们研究癌症免疫治疗的关键突破。当前，POLE突变正在成为免疫治疗的潜在生物标志物，帮助医生预测哪些患者可能从免疫治疗中获益。这不仅为结直肠癌患者提供了新的治疗机会，也为更多癌症类型的治疗带来了希望。

徐女士的抗癌历程展现了现代医学在个体化治疗中的巨大进步，尤其是基因检测在制定治疗方案中的重要性。POLE突变的发现为她的治疗提供了关键指导，免疫治疗与化疗的结合展示了科学与临床实践的力量。

展望未来，随着基因检测技术的进步和POLE突变研究的深入，个体化治疗将变得更加精准和有效。POLE突变不仅是对免疫治疗的全新探索，也是癌症研究中的一大进展。正如徐女士的经历所示，精准医疗的不断发展，必将为更多癌症患者带来新的希望与治疗选择。

来源：中山肿瘤内科