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实例鉴证，携爱而行｜晚期胃癌患者一线进展后，呋喹替尼联合化疗为其改善生存

2023-10-11作者：Kangn资讯

胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，根据2020年我国最新数据，我国胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三位^[1]。由于早期胃癌无明显症状，临床发现的胃癌约90%属于进展期，严重降低了5年生存率^[2]。随着胃癌治疗领域不断深入研究，靶向治疗为胃癌的治疗提供了新的方向。血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂在抑制肿瘤的血管生成中起到至关重要的作用，而作为一种高选择性的口服VEGFR-1、-2及-3抑制剂，呋喹替尼独特设计使其激酶选择性更高，旨在尽可能地降低脱靶毒性、改善耐受性。现结合一例胃癌病例，共同探讨真实世界中诊疗方案所带来的临床借鉴与思考。

(以下病例仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况并严格遵循医嘱。）

病例回顾

病史信息

基本信息：男性，54岁。

主诉：确诊胃癌1周。

既往史：无特殊。

查体：ECOG评分=1分，颈部浅表淋巴结无明显肿大，心肺腹无明显异常体征。

辅助检查：

2022年5月19日于外院行胃镜检查，提示胃窦部恶性溃疡，低分化腺癌。
2022年5月25日于我院行胸腹部CT检查，提示胃充盈欠佳，胃角部胃壁明显增厚强化。肝门区、腹膜后、右侧膈脚后多发淋巴结肿大；肝内多发肿块，疑转移。左侧锁骨上、纵膈数枚稍大淋巴结。双肺散在斑点小结节状影及斑片条索影，暂拟炎性改变（图1）。
我院病理检查，提示分化差的上皮样恶性肿瘤，倾向低分化癌；免疫组化：HER2(1+)，pMMR，未测PDL-1表达。

初步诊断：胃低分化腺癌（TxNxM1 Ⅳ期），HER2（-）、pMMR

图1. 腹部CT检查（2022年5月25日）

治疗经过

一线治疗：信迪利单抗+奥沙利铂+替吉奥（2022年5月27日至2022年10月）

患者于2022年5月27日开始应用信迪利单抗（200mg d1）+奥沙利铂（200mg d1）+替吉奥（60mg bid d1-14）治疗。

用药2周期（2022年7月7日）、4周期（2022年8月18日）复查腹部CT检查（图2），均提示肝内占位、胃部病灶较前缩小，疗效评价均为：部分缓解（PR）；

用药6周期（2022年10月9日）复查腹部CT检查（图2），提示肝内占位、胃部病灶较前增大，疗效评价：疾病进展（PD）。

图2. 一线治疗期间腹部CT

二线治疗：呋喹替尼+白蛋白紫杉醇（2022年10月10日至2023年4月26日）

患者一线治疗出现进展后，建议行肝转移灶穿刺，患者拒绝穿刺。遂接受二线药物治疗。

患者于2022年10月10日开始应用呋喹替尼（4mg d1-21）+白蛋白紫杉醇（100mg d1、8、15），q4w。

用药2周期（2023年1月29日）复查腹部CT检查（图3），提示肝内占位、胃部病灶较前缩小，疗效评价：PR；

用药4周期（2023年3月27日）复查腹部CT检查（图3），提示肝内占位、胃部病灶较前相仿，疗效评价：疾病稳定（SD）。

图3. 二线治疗期间腹部CT

病例总结

该病例患者为一名中年男性，因无明显诱因下出现腹胀不适，无恶心呕吐，行胃镜检查，病理结果提示：分化差的上皮样恶性肿瘤，倾向低分化癌；免疫组化：HER2(1+)，pMMR，未测PD-L1表达。初步诊断为：胃低分化腺癌（TxNxM1 Ⅳ期），HER2（-）、pMMR。一线治疗应用信迪利单抗+奥沙利铂+替吉奥，疗效评估为PR，随后第6周期提示PD。患者拒绝肝转移灶穿刺，并选择应用呋喹替尼+白蛋白紫杉醇联合方案进行二线治疗，治疗2周期疗效评估为PR，4周期时SD（图4）。

图4. 患者病程示意图

专家点评

对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗^[3]。在我国，目前针对胃癌的药物治疗主要包括化疗药物、分子靶向药物和免疫检查点抑制剂。晚期胃癌整体预后不佳，传统化疗药物疗效进入瓶颈期，靶向药物可选药物少且疗效有限，免疫治疗单药疗效欠佳。面临胃癌的高度异质性，一种药物往往难以控制肿瘤进展，而不同机制、不同靶点的抗肿瘤药物（化疗+靶向）联合方案或许是提升疗效的重要手段。

呋喹替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要作用靶点是VEGFR-1、-2及-3，抑制血管生成，从而发挥肿瘤生长抑制效应，在晚期实体瘤患者中显示出可接受的疗效与安全性^[4]。有研究显示呋喹替尼联合紫杉醇治疗具有协同增强抗肿瘤作用^[5]。该项单臂、Ⅰb/Ⅱ期研究显示：呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌，在应用Ⅱ期临床推荐剂量时，其中位无进展生存期（mPFS）为4个月，中位总生存期（mOS）达到8.5个月，客观缓解率（ORR）达到25.9%，疾病控制率（DCR）达到66.7%，81.5%的患者实现肿瘤退缩获益。提示呋喹替尼联合紫杉醇方案二线治疗晚期胃癌具有良好的疗效。

FRUTIGA研究^[6]是一项国内多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，旨在评估呋喹替尼和紫杉醇联合疗法对比紫杉醇单药疗法二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者疗效。研究受试者为一线标准化疗方案治疗失败。受试者以1:1的比例随机分组，分别接受呋喹替尼和紫杉醇联合疗法或安慰剂加紫杉醇治疗，并根据肿瘤部位（胃癌或胃食管结合部腺癌），是否伴有腹膜转移和体能状态评分进行分层。该研究已取得阳性结果，主要研究终点PFS取得具有统计学意义的获益，次要研究终点包括ORR、DCR和延长缓解持续时间（DoR）均观察到具有统计学意义的改善；呋喹替尼安全性特征与既往研究发现一致。

基于FRUTIGA研究结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理呋喹替尼联合紫杉醇用于二线治疗晚期胃癌和胃食管结合部腺癌的中国新药上市申请。

本病例患者一线治疗出现进展后，应用呋喹替尼联合白蛋白紫杉醇方案，虽然白蛋白紫杉醇剂量偏低，治疗2周期疗效评估为PR，治疗4周期后疗效评估SD。呋喹替尼为口服剂型，使用方便。呋喹替尼联合紫杉醇方案为患者带来了一定的生存获益，也为临床医生提供了新的临床治疗思路与用药参考。目前晚期胃癌二线治疗指南推荐的标准方案有限，临床有尚未满足的需求，呋喹替尼联合紫杉醇方案为医生和患者带来更多的治疗选择，有望开启胃癌二线治疗新格局。

点评专家简介

陈奕贵教授

福建省肿瘤医院腹部肿瘤内科23区行政副主任、医学硕士、主任医师
福建省抗癌协会胃癌专业委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤科普专业委员会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普委员会委员
中国抗癌协会肿瘤早筛科普平台专委会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养及支持治疗专业委员会营养支持治疗学组成员
福建省基层卫生协会基层肿瘤防治分会副主任委员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会精准医学专业委员会常委
福建省医学会疼痛学分会委员
中国生命关怀协会疼痛诊疗专业委员会委员

病例提供专家简介

方正华教授

肿瘤内科副主任医师
安庆市第二人民医院肿瘤治疗中心副主任
安徽省第一届卫生健康骨干人才
安徽省抗癌协会肿瘤防治与科普专业委员会常委
安徽省抗癌协会临床肿瘤协作委员会委员
安徽省临床肿瘤学会皖江肿瘤协作委员会委员
安庆市医学会血液学专科分会第一届委员会委员
安庆市医学会肿瘤学专科分会第二届委员会副主任委员
安庆市医师协会肿瘤科医师分会第一届委员会副主任委员
参与编写放射治疗计划学（人卫版）教材，发表论文多篇，其中SCI一篇

参考文献：

[1].中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.胃癌诊疗指南(2022年版)[J].中华消化外科杂志,2022,21(9): 1137-1164.

[2].中国中西医结合学会检验医学专业委员会. 中国早期胃癌筛查检验技术专家共识[J]. 中华检验医学杂志, 2023, 46(4): 347-359.

[3].《CSCO胃癌诊疗指南（2023）》

[4].Cao J, Zhang J, Peng W, et al. A Phase I study of safety and pharmacokinetics of fruquintinib, a novel selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-1, -2, and -3 tyrosine kinases in Chinese patients with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2016 Aug;78(2):259-69.

[5].Zhang Y, Wang ZX, Shen L, et al. A phase Ib/II study of fruquintinib in combination with paclitaxel as the second-line therapy for advanced gastric cancer.Cancer Communications.2023 Jan;150-153.

[6].和黄医药宣布呋喹替尼二线治疗胃癌的FRUTIGA中国III期研究取得阳性顶线结果. 2022 Nov 14.

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