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作者：浙江省人民医院 任雪营
咦，这个人的HbA1c怎么这么低？还是个2型糖尿病病人！
生化室工作日常的疑问声又出现了，大家一下子又关注到了这样一个结果；HbA1c 2.5%。能发这样一份报告吗？
显然不光只是看看数值就能完成的事情，于是，我们：
看下标本是否合格：该标本血量足够，无凝块；
看检测峰图：该患者峰图图形正常，如下图：
为排除偶然误差，重新检测一次，结果并无明显差异。
回顾患者以往结果，患者自2007年至今在我院共查6次HbA1c，只1次结果在正常范围，其余5次均低于正常值。
也就是说，这个病人糖化的结果就是低的，或者说就是一直低的。为什么呢？我不禁要打破砂锅问到底。
分析之前我们还是回顾下基本知识：
HbA1c是葡萄糖分子与血红蛋白β链氨基末端缬氨酸结合生成的化合物，HbA1c的合成过程是缓慢且不可逆的，HbA1c由HbA1a、HbA1b、HbA1c组成，其中HbA1c约占70%，合成速率与红细胞所处环境中血糖的浓度成正比，且结构稳定，血中HbA1c所占比率能反映出测定前2-3个月内平均血糖水平，HbA1c的含量与血糖浓度呈明显正相关，是判定糖尿病血糖长期控制的良好指标，已经成为糖尿病血糖控制的金标准。科室采用离子交换高效液相色谱法（IE‐HPLC）检测HbA1c含量。
再回来分析这个病人，当天相关的生化结果如下：
血糖和血红蛋白的含量及质量关系最为密切，所以血糖及血红蛋白成为低HbA1c的头号嫌犯。患者当天空腹血糖7.14mmol/L，查看既往血糖一直偏高，患者空腹血糖水平波动在5.7-8.5之间，并未达到低血糖水平，不会导致HbA1c处于低水平。
再来看患者血红蛋白含量和质量。患者血红蛋白量确实偏低，但一直维持在100g/L以上，属轻度贫血。但查阅相关文献报道轻度贫血对HbA1c无显著影响，排除了血红蛋白量的嫌疑。
继续看病人有无异常血红蛋白。通过观察HbA1c峰图并未发现有HbS、HbSF等异常血红蛋白，说明患者血红蛋白质量无明显异常。
此时发报告的老师挠头了，电联病人试图找到原因，询问病人近期是否在服用维生素C、维生素E和利巴韦林等影响HbA1c的药物，及有无饮酒习惯，答案均是否定的，所以患者HbA1c低定另有蹊跷！
静下心来，我们再回顾下患者病历查找线索：
患者2007年至今一直于我院内分泌科门诊随访，发现血糖升高10余年，7年前开始胰岛素治疗。患者既往高血压、高血脂、痛风病史，胆结石2009年行胆囊摘除术，一直黄疸。
一眼望去貌似这些病史和HbA1c都没啥关系呢，强大的好奇心驱使我要一探究竟，于是通过检索文献逐一排除各项因素：
从高血压开始，2型糖尿病患者HbA1c可通过影响血管的结构和舒缩功能来影响血压，高血压本身并不会引起糖化血红水平变化；
再来看血脂的影响：该病人有轻度甘油三酯（TG）升高，低密度脂蛋白轻度减低。文献中报道高HbA1c患者的TC、LDL水平显著高于低HbA1c组，故高TC和低LDL不会引起HbA1c水平减低；
那么患者痛风血尿酸高（SUA）又会不会影响HbA1c呢？总是有善于总结的人为我们铺路，有文章报道：当肾小球滤过率正常时，SUA和HbA1c之间无统计学意义，所以SUA不是影响HbA1C的主要因素，排除了尿酸的影响；
回顾患者胆红素结果，患者自2010年起一直有高胆红素血症，且胆红素水平维持在70-120µmol/L，以间接胆红素升高为主，直接胆红素轻度升高。既往我们都认为胆红素是一种毒性物质，对大脑和神经系统引起不可逆的损害，那么胆红素会对HbA1c有影响吗？
在维普中输入关键词“胆红素”“HbA1c”，眼前跳出一个题目“2型糖尿病患者血清总胆红素与HbA1c的关系”，此时，仿佛看到了一丝曙光，打开文章看到结论：2型糖尿病患者血清胆红素浓度与HbA1c呈负相关，相关系数为-0.336。看到此处有些喜出望外，窃喜这下可能找到了HbA1c低的罪魁祸首了。
此时仍有些好奇，血红素竟有这样的作用，为什么呢？
文献报道胆红素具有抗氧化性，可预防糖尿病的心脑血管并发症。继续查阅外文文献进一步证实了胆红素和HbA1c的负相关关系，有人提出假设认为胆红素影响糖化血红蛋白的原因包括以下两点：1）胆红素在糖化血红蛋白形成过程中对血红蛋白有保护作用；2）胆红素对胰岛β细胞有保护作用，使β细胞免受损伤，从而提高糖耐量，但目前尚未有报道能明确胆红素影响糖化血红蛋白的原因，所以这个问题至今还是个谜。
那么问题又来了，如此高水平的胆红素是否会干扰HbA1c的检测？2015年《国际检验医学》杂志报道当TBIL<342.1μmol/L对检测HbA1c无明显干扰，结合病人HbA1c检测峰图可排除胆红素干扰HbA1c结果，此时，终于为低HbA1c找到了原因。
这个案例分析结束了吗？
没有呢，砂锅还没完全打破。这个病人胆红素高的原因又是什么呢？
结合病人病历及询问病人得知既往胆结石为泥沙性，且病人长期贫血。回顾病人腹部B超结果：脾大，那么可推理出：患者脾大在先，引起轻度溶血性贫血，长时间贫血导致间接胆红素明显升高，胆红素长时间高水平引起胆囊泥沙样结石，而胆红素的抗氧化性同时又抑制了HbA1c的合成及糖尿病心血管并发症的发生。
到此，小编自认为为该病人的低HbA1c做出了有理有据的解释，不过毕竟个人的力量有限，该分析过程可能存在bug。也有老师提出，患者长期贫血，红细胞寿命缩短，也会影响HbA1c含量。
因此，欢迎各路大神前来指点，相信真相就会总是越辩越明。在寻找真相道路上，大家也会有自己的收获。
来源：妙笔生化
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