血管生成是肿瘤生长的关键因素之一。抗血管生成不但能退化现有肿瘤血管，还能阻止血管新生，同时不产生骨髓抑制或毒性累积。随着研究进展，抗血管生成治疗已成为肿瘤治疗的重要组成部分。阿帕替尼是高选择性VEGFR-2抑制剂，基础研究显示，阿帕替尼可以直接抑制肿瘤细胞增殖，还可通过抑制增殖通路活化、阻滞细胞周期进程、抑制血管生成发挥抗肿瘤效应。目前阿帕替尼已被批准单药用于晚期胃癌的三线治疗，同时也在多种实体瘤治疗中不断地进行探索。

日前，2018年CSCO年会在厦门成功闭幕，我们有幸采访到食管癌专家黄镜教授、张述教授、王峰教授，头颈部肿瘤专家朱国培教授和甲状腺癌专家林岩松教授，他们围绕阿帕替尼的临床应用现状及前景发表了各自的看法。

• 食管癌

• 我国食管癌诊疗现状以及难点？

黄镜教授：目前食管癌的诊断比较明确,但治疗存在难点，尤其是晚期食管癌。随着药物治疗的进展，例如恒瑞的PD-1单抗SHR-1210、阿帕替尼等，目前已经有多项证据说明这两种药物在晚期食管癌治疗中起到了有效作用。当前我们的探索方向是如何进行联合治疗，如何对远处转移的患者有效，是否能推广于局部晚期患者的治疗。

张述教授：我国是食管癌大国，占全球发病率的48%，在我国发病率占第三，死亡率占第四位。我国食管癌以鳞癌为主（占90%），而国外以腺癌为主（占56%）,这是我国与国外一大区别，也决定了我国在食管鳞癌治疗方面的特色。

王峰教授：中国是食管癌高发国,并且食管癌以鳞癌为主, 对放化疗敏感；而西方以腺癌为主，对放化疗不敏感。我国食管癌有以下几个特点：一、我国食管癌治疗水平参差不齐。二、由于西方食管癌以腺癌为主，其治疗指南对我国指导意义不大，而我国又缺少自己的基于食管鳞癌的治疗标准。三、我国缺少对食管癌的MDT综合诊治。四、我国食管癌早诊率低，初治患者70%都是中晚期，治疗压力较大。

• 食管癌术后存在复发风险，请您谈一下食管癌的早期用药和复发后用药？

张述教授：由于食管解剖位置特殊，可波及全身，因此它的综合治疗更为重要。目前基本共识是术前采用新辅助放化疗，由于我国以鳞癌为主，化疗剂量与西方国家存在差异。我国对此也进行了一些研究，对于原位早期病人，手术是第一选择，术前化疗也能给患者带来生存获益。对于晚期食管癌病人的治疗仍然存在争议，基本上还是以铂类、氟尿嘧啶、紫杉类为基础的联合化疗方案。近几年靶向药物在食管癌的治疗上应用的越来越多，我国自主研发药物也取得了一定进展，但大部分靶向药物都是西方国家进行的小样本研究，结果并不十分满意。

• 阿帕替尼进行治疗的食管癌患者是否需要进行筛选？哪些患者更适用？

张述教授：阿帕替尼是VEGFR-2通路抑制剂，所以要着重考虑出血问题。针对溃疡的患者、吻合口术后复发的患者、放疗的患者（放疗后易出现黏膜溃疡）、肿瘤复发溃疡加重或出现新溃疡的患者及凝血功能差的患者，治疗时应密切监测溃疡状态及出血倾向。此外，阿帕替尼另一个副作用是高血压，对高血压患者尽量避免使用，但如果常规降压药能控制血压，也可酌情使用。

王峰教授：关于阿帕替尼的有效人群目前有较多的研究。 17年ASCO上，李进教授就报道了一篇阿帕替尼的毒性反应和疗效关系的文章，其结果提示有副反应的患者疗效优于无副反应的患者，但目前仍无明确的预测Marker，需要进一步的探索。在临床上也观察到了抗血管生成药物联合PD-1单抗有很好的疗效，我也正在进行阿帕替尼是否能改变食管鳞癌的肿瘤微环境的研究，期待能有一个好的结果。

• 阿帕替尼联合PD-1治疗在食管癌治疗上有何进展？

黄镜教授：我们进行的PD-1抗体治疗晚期食管癌的研究结果已经发表在CLINICAL CANCER RESEARCH中，恒瑞的PD-1抗体SHR-1210率先被证实对食管癌治疗有效。在此基础上，我们又发起了SHR-1210和阿帕替尼联合治疗的前瞻性一线治疗研究，目前也已经得到了令人鼓舞的初步结果。我们不仅希望化疗跟靶向药联合达到最大的作用，还希望能够尽可能减小毒副作用，而实验证实阿帕替尼能缓解PD-1造成的局部血管增生，所以这种联合治疗既增强了疗效又减轻了毒副作用。

• 在食管癌治疗方面，我国自主研发的免疫治疗药物与进口的药物相比有什么异同？

黄镜教授：我们进行的SHR-1210用于食管癌中的研究，是全球第三个此类研究的报道，与其它两项研究比较，疗效并无差别，甚至我们的有效率还高一些。我们还最早发表了国产PD-1对其他消化系统肿瘤以及泌尿生殖系统肿瘤的1期研究，结果显示其对于其他瘤种的疗效也不劣于进口的PD-1抗体。同时在毒副作用方面不同的PD-1抗体的差别并不大。

• 您认为在阿帕替尼在免疫治疗时代食管癌的治疗当中扮演一个怎样的角色？

黄镜教授：研究证实阿帕替尼作为VEGF通路的靶向药，与PD-1抗体联合具有协同作用的。因此，VEGF通路靶向药、PD-1以及化疗的强强联合，很有可能是未来一个常规治疗的方向。我们目前还需要时间去证明合理的联合治疗方案，合适的使用时间和剂量。

张述教授：总体来说食管癌化疗的有效率仅40%左右，晚期食管癌总生存时间在13-15个月之间，并且一线治疗失败之后目前尚无标准的二线治疗方案。我国自主研发的阿帕替尼进行了主要针对鳞癌的一些临床试验，得到了令人满意的初步结果，其中一项试验PFS可达12个月，OS达到6个月。因此抗血管生成剂是未来治疗中晚期食管癌的研究方向，需要进一步的大样本探讨。

阿帕替尼目前是二线治疗药物，未来还有很多的研究空间，比如氟尿嘧啶，紫杉类及铂类与阿帕替尼的联合化疗方法，甚至两种化疗药物与阿帕替尼共同联合治疗；以及包括PD-1在内的免疫治疗药物联合应用也是未来的热门研究方向。因此阿帕替尼未来有很大的研究空间，结果令人期待。

王峰教授：目前晚期食管癌治疗仍以化疗为主，食管癌的分子靶向治疗或者免疫治疗仍然是面临很多困境，对于食管腺癌来说一线有赫赛汀联合化疗，二线有雷莫芦单抗联合紫杉醇，或者雷莫芦单抗单用。但对于食管鳞癌来说，在我国还没有一个有效的药物获批，主要原因在于目前食管癌是一个抑制性非常强的肿瘤，与腺癌在分子表达谱上差别较大。食管癌基因和蛋白水平高表达，而有效突变率非常低。所以现在分子靶向治疗主要集中在表达这一个层面，这也是分子靶向药物的治疗基础。

食管癌VGFR通路高表达是抗血管生成剂的治疗基础，目前阿帕替尼已经获批作为胃癌的三线治疗，并且基础研究和临床研究显示在其他瘤种中也有很好的疗效，我们也相信其在食管癌上会有好的结果。我们中心牵头的对比多西他赛联合阿帕替尼与单药多西他赛的二期的临床研究，也已经看到了令人满意的初步结果。因此我相信阿帕替尼在治疗食管癌上将有很好的发展。

此外，我们也开展了阿帕替尼用于食管癌的一些基础研究。主要是阿帕替尼联合化疗药物（包括紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶）后，观察食管癌有哪些生物学行为的改变，这个研究也得到了恒瑞公司的大力支持。目前研究结果被第16届国际食管癌会议接收为壁报展示。我们通过阿帕替尼联合其他药物使用，观察到相对与单用化疗来说，细胞增殖与侵袭转移明显受到抑制，细胞凋亡增加，同时裸鼠的体内实验也验证了体外实验的结果。这个研究主要的意义在于为临床提供一些实验基础和理论指导。将来对于阿帕替尼的探索将在以下两个方面：一是阿帕替尼应用一段时间之后，会不会产生耐药？我们正在建一个细胞系来对比对阿帕替尼敏感的细胞，包括它的基因表达谱有什么变化，来探索信号通路是否有旁路激活或者其他方面的改变；另一方面是阿帕替尼能不能改变肿瘤的免疫微环境，能不能和PD-1单抗联合达到增加疗效的作用。

• 头颈部肿瘤

• 我国头颈部肿瘤的发病特点及治疗难点？

朱国培教授：我国头颈部肿瘤南方以鼻癌为主，北方以喉癌、咽癌为主，西部地区以口腔癌为主。发病的不均匀造成了头颈部肿瘤，特别是头颈部鳞癌的治疗困难。西方国家口咽癌的发病率上升与HPV感染有关，但我国发病与其关系不大。控烟、改善酗酒仍是降低我国头颈部肿瘤发病率的主要手段。

由于我国医疗资源的限制以及各省市之间缺乏交流，各个医院均有自己的优势治疗手段，但多学科多手段的综合治疗方法，使患者难以得到最适合的治疗。

• 请您解读一下今年ASCO上发表的阿帕替尼治疗头颈部肿瘤的结果？

朱国培教授：该研究主要包括两类疾病：一是复发转移的头颈鳞癌；二是我们中心的复发转移的头颈部腺样囊性癌，该病极少见，但容易复发转移，转移后发展缓慢，使得很大一部分患者有较长的带病生存期，存在很多治疗诉求，同时对放化疗不敏感，缺乏有效治疗手段。我们进行的阿帕替尼治疗该病的研究入组病例数为目前世界范围内最大，同时数据表明无论ORR率还是PFS时间都是有史以来文献报道最好的。

• 您认为在未来阿帕替尼在头颈部肿瘤的治疗上面能够发挥怎样的作用？

朱国培教授：抗血管生成药物最初尝试治疗头颈部肿瘤时产生了严重的不良反应，尤其是致命性的大出血，使得这类药物在运用上受到了限制。随着阿帕替尼等新药的出现，这类抗血管生成药在头颈部肿瘤运用又有了新亮点。 目前我们通过研究找到了能够减少出血或者预防出血的方法，虽然结果尚未发表，但使用该方法的患者获得了较好的治疗效果。特别是没有进行过放疗的头颈鳞癌患者，其出血风险明显下降。头颈鳞癌患者在手术前、放疗前使用抗血管生成药物联合化疗，其疗效优于传统TPF方案。同时毒副反应降低，出血风险大大减小。

• 您认为阿帕替尼在使用的时候病人的筛选有什么需求？

朱国培教授：对于放疗过的患者，特别是鳞癌来讲，其风险大于其他的病理类型，如果放疗过的部位被种植过放射性粒子，风险还会增加。所以我们的入组患者都经过严格筛选，如果病灶侵及皮肤紧及黏膜腔，或者包绕大血管周径超过50%，不建议使用该种治疗。

• 甲状腺癌

• 目前我国甲状腺癌治疗的现状以及面临的挑战?

林岩松教授：甲状腺癌发病率逐年增加，但是死亡风险并没有明显的增加，这表明甲状腺癌的患病基数不容忽视。中低危甲状腺癌患者经过手术、术后选择性的碘131治疗、TSH抑制治疗这三步以后，80%患者达到无病生存状态。但应高度注意远处转移的病人以及甲状腺癌晚期具有高复发率的高风险患者，其复发率可高达40%。这部分晚期肿瘤患者的诊疗和后续随访是不容忽视的。

• 请您介绍一下正在进行的关于阿帕替尼在进展性碘难治性分化型甲状腺癌中的探索性研究？

林岩松教授：甲状腺癌经过上述提到的三步治疗后，仍会有高达50%左右的晚期患者出现碘难治状态，在这种状态下病人死亡风险逐年增高，据国外报道其十年生存率不足10%。2013年FDA批准了全球首个用于碘难治型的甲状腺癌靶向治疗药物索拉非尼，但那时的我国这部分病人仍处于无药可医的状态。2016年阿帕替尼的作用机制引起了我们的注意，我们设计了一个小型Ⅱ期研究：给予阿帕替尼750mg qd，半个月即观察到血清学效果—— 甲状腺球蛋白（Tg）水平降幅高达50%以上，这种快速的血清学治疗反应是我们在其他药物治疗中未能看到的，随后我们又从CT等影像学评估中看到了该药的疗效反应。在继续试验的过程中，由于前期试验剂量患者副反应相对较大，所以我们又增加了500mg qd试验亚组，结果提示两个亚组的患者ORR可以达到85%以上，疾病控制率可以达到100%，这给甲状腺癌的患者以及临床医生带来非常震撼的效果。我们现已开展了Ⅲ期试验，希望能拓展阿帕替尼在甲状腺癌中的新适应证。

• 您认为阿帕替尼在我国未来甲状腺癌治疗中应用前景怎样？

林岩松教授：我们期待阿帕替尼经过规范临床试验所得到的结果，因为它性价比高，运用的范围更广。但同时我们也担心药物的滥用，目前还缺乏一些深入性的研究，所以我们希望根据循证医学证据筛选出相应的适应证人群，让患者有更多的获益。