邬麟教授：作为肺癌第二大病理类型，SCLC具有分化程度低、恶性程度高、侵袭性强、易早期广泛转移的特点，约2/3的患者初诊时已为ES-SCLC，预后差。既往传统化疗对ES-SCLC患者疗效极为有限，总生存期（OS）难以突破1年。免疫治疗的快速发展为SCLC患者带来了生存希望。多项探索创新型免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期注册临床研究陆续达到主要终点，证实了免疫治疗联合化疗一线治疗方案带来的显著获益。然而，与随机对照试验（RCT）严格筛选的受试者相比，真实世界患者疾病特征、基线情况更为复杂和多样化。因此，创新药物在RWS中的疗效和安全性表现或将更真实地反映其在临床实践中的价值。

目前我国SCLC领域的创新型免疫检查点抑制剂RWS证据主要针对ES-SCLC。其中，两款进口PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗已分别开展了RWS。同时，我国自主研发的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗凭借ASTRUM-005研究为ES-SCLC患者带来了显著生存突破。为进一步验证和补充其在真实世界中的优势，由本中心与中南大学湘雅医院胡成平教授共同牵头，在14家中心开展了一项斯鲁利单抗用于ES-SCLC治疗的RWS——ASTRUM-005R研究，同样取得了显著获益的研究成果。随着免疫检查点抑制剂在临床实践中的持续应用，相信未来RWS数据将更加丰富。

关于RWS的难点，主要表现在以下几方面：其一，数据收集的标准化。缺乏统一的数据收集标准是RWS常见难点之一，不同医疗机构数据记录方式存在差异，导致数据难以统一分析和比较。其二，患者群体的多样性。RWS需要涵盖不同年龄、性别、种族、基础疾病状况的患者，其异质性和多样性为RWS研究设计增加了难度，包括研究人群纳入和排除标准等。其三，长期随访的挑战。长期随访对于评估免疫检查点抑制剂长期疗效和安全性至关重要，但患者可能因各种原因失去随访，从而影响数据完整性。其四，免疫相关不良事件（irAEs）的监测与管理。免疫治疗引起的irAEs在真实世界中可能更加复杂多样，需要更精细的监测和管理策略。

邬麟教授：ASTRUM-005R研究于全国14家中心开展，研究设计方面，其纳入标准包括组织学和影像学确诊的ES-SCLC、既往未接受过针对ES-SCLC的系统治疗、至少接受2个周期斯鲁利单抗联合化疗并至少进行一次治疗后影像学评估、至少有一个可测量病灶。主要终点为真实世界无进展生存期（rwPFS），次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）和安全性。

此次中期分析共纳入2022年4月至2024年4月共538例患者，患者基线特征显示，中位年龄63岁，男性占比86.8%，75.46%的患者有吸烟史，44.05%的患者有合并症。伴脑转移和肝转移患者分别占比21.56%和33.09%（图1）。

图1.ASTRUM-005R研究入组患者基线特征

疗效方面，主要终点结果显示，中位rwPFS长达9.1个月（95%CI：8.1~9.7），1年rwPFS率为34.6%，2年rwPFS率为11.3%（图2）。亚组分析结果显示，不伴肝转移和接受4个周期以上斯鲁利单抗联合化疗的患者中位rwPFS获益更为显著（图3）。次要终点方面，中位OS尚未达到，ORR为71.29%。安全性分析显示，特别关注不良事件（AESIs）总发生率为38.85%，其中≥3级AESIs为15.43%，患者整体可耐受。

图2.ASTRUM-005R研究rwPFS结果

图3.ASTRUM-005R研究rwPFS亚组分析

可以看到，此次WCLC上公布的ASTRUM-005R研究数据，继Ⅲ期注册ASTRUM-005研究后，再度证实了斯鲁利单抗联合化疗一线治疗对ES-SCLC患者具有显著获益，其治疗价值包括以下方面：其一，两项研究取得一致性生存获益。ASTRUM-005R研究更贴合临床实践，在真实世界中展现了斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC同样具有突破性的生存改善，进一步验证了ASTRUM-005研究的科学性和有效性。其二，ASTRUM-005R研究疗效更为显著。该研究中斯鲁利单抗联合化疗组中位rwPFS长达9.1个月，1年rwPFS率达34.6%，在真实世界复杂多变的情形下，优于ASTRUM-005研究的显著疗效，为Ⅲ期随机对照试验补充关键性数据的同时，夯实了斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的优选地位。其三，安全性兼优。ASTRUM-005R研究安全性分析结果显示，斯鲁利单抗联合化疗在真实世界中具有良好安全性，患者整体可耐受，临床总体可控，提升了医患双方用药信心。

邬麟教授：关于ES-SCLC的一线治疗决策优化，临床医生应从以下几方面进行多维度考量。

第一，充分评估个体差异。SCLC侵袭性强、易早期转移，大部分初诊患者已为ES-SCLC。对此，临床医生应明确患者器官转移情况，如常见的肝转移和脑转移等，并评估其整体健康状况，包括年龄、体能状态（PS评分）、器官功能及合并症等，综合判断患者对抗肿瘤治疗的耐受性。

第二，结合循证医学证据和权威指南推荐综合决策。对于耐受性尚可的患者，免疫治疗联合化疗已成为ES-SCLC一线治疗标准方案。面对多种用药策略，如何优化选择是临床医生和患者共同关注的问题。高级别循证医学证据，如大型多中心Ⅲ期RCT数据，为《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》等权威指南的推荐意见提供了证据支持。目前，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗和PD-1抑制剂斯鲁利单抗均以相应关键性Ⅲ期临床研究获《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》Ⅰ级优选推荐，为广大患者带来了丰富的治疗选择。

另一方面，RWS数据相对RCT更贴合临床实践，为临床医生对治疗方案的选择、疗效的预测和评估提供了重要参考。目前ES-SCLC领域，多中心、大样本量RWS数据仍较为有限。ASTRUM-005R研究纳入了14家中心538例接受斯鲁利单抗联合化疗一线治疗的患者，其9.1个月的超长中位rwPFS获益强有力证实了斯鲁利单抗的疗效优势。同时，患者总体耐受性尚可，体现了斯鲁利单抗联合化疗一线治疗方案在真实世界中仍具有良好安全性。这一研究结果的公布为ES-SCLC这类进展迅速、预后差的患者带来了福音。

此外，网络荟萃（Meta）分析综合多个独立临床研究进行定量分析，或可为临床治疗决策提供更可靠的循证医学证据。近期，我们看到由吉林省肿瘤医院程颖教授领衔发表的一项最新Meta分析结果显示，斯鲁利单抗联合化疗可为ES-SCLC患者带来最大OS获益（图4），再次证实了斯鲁利单抗的治疗价值。我们也期待未来斯鲁利单抗能在ES-SCLC一线治疗中有更广泛的应用，为广大患者带来更多生存希望。

图4 .Meta分析OS亚组分析

第三，兼顾药物可及性和可负担性。不同治疗方案的成本和患者经济状况也是临床医生需要重点考虑的因素。与进口药物相比，国产药物总体价格实惠，临床医生与患者充分沟通后，选择临床可及、经济可负担的方案或将助力抗肿瘤治疗全程顺利进行，并为患者实现最佳获益。

邬麟教授：展望小细胞肺癌未来发展方向，可从以下方向着力探索。其一，寻找更有价值的生物标志物。非小细胞肺癌中，PD-L1表达水平对免疫治疗疗效有一定预测价值，但在SCLC领域，多项研究结果并未显示两者的相关性趋势。其他常见生物标志物如肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性/错配基因修复等，对SCLC预测价值亦有限。为明确免疫治疗优势人群，未来可利用人工智能（AI）等前沿手段，探寻更有针对性和预测价值的生物标志物，以及联合检测生物标志物等，有望助力免疫治疗精准化发展。

其二，“免疫+”模式的深入探索。免疫+化疗的持续优化，以及免疫+化疗+靶向治疗，包括与靶向VEGFR、FGFR、PDGFR和c-kit等多个靶点的抗血管生成药物或与SCLC特定分子靶向药物联合应用，有望进一步提升ES-SCLC疗效。同时，免疫+放疗具有协同作用，对放疗剂量、靶区范围、放疗时间等的持续探索有望进一步改善生存，这类局部联合系统综合治疗模式优化可为广大患者提供更多治疗新策略。

其三，积极研发新型抗肿瘤治疗药物。近期我们看到SCLC领域多个新药都获得了积极初步数据，包括已在ES-SCLC二线治疗取得重大突破的靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器免疫疗法。此外，多款抗体偶联物药物（ADC），如靶向DLL3、B7H3等靶点的ADC，在ES-SCLC后线治疗中亦初露锋芒，未来其向一线治疗前移探索以及与免疫联合的治疗前景或将为SCLC领域带来更多突破，为广大患者带来更多生存希望！