新型HER2 ADC药物引领乳腺癌诊疗变革

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其治疗策略经历了从局部手术到全身系统治疗的深刻转变。伴随分子生物学与药物研发的持续突破，乳腺癌治疗已步入个体化精准时代，尤其是针对人表皮生长因子受体2（HER2）的靶向治疗，不断拓展治疗边界，显著改善患者生存预后。近年来，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新型抗体偶联药物（ADC）在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中取得突破性进展，正在重塑乳腺癌的治疗格局。

一、乳腺癌治疗百年演进：从经验到精准

乳腺癌治疗的发展脉络清晰折射出现代肿瘤学的进步轨迹。19世纪末，Halsted根治术开创了乳腺癌外科治疗先河；20世纪70年代，他莫昔芬等选择性雌激素受体调节剂（SERM）的问世，标志着内分泌治疗的兴起；90年代，葛舍瑞林等GnRH激动剂以及来曲唑等芳香化酶抑制剂的出现，进一步丰富了内分泌治疗选择。与此同时，蒽环类、紫杉类等化疗药物的应用，显著提高了乳腺癌的系统控制率。

进入21世纪，乳腺癌治疗迈入靶向治疗时代。1998年曲妥珠单抗获批上市，成为首个针对HER2的单克隆抗体，开启了实体瘤分子靶向治疗的先河。此后，拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1、奈拉替尼、图卡替尼、吡咯替尼等抗HER2药物相继问世，HER2阳性乳腺癌患者的生存期不断延长。在激素受体阳性领域，CDK4/6抑制剂（哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利、达尔西利）联合内分泌治疗成为一线标准；在三阴性乳腺癌领域，免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗、阿替利珠单抗）和PARP抑制剂（奥拉帕利）也开辟了新路径。据美国食品药品监督管理局（FDA）的批准记录，近十年几乎每年都有新的乳腺癌治疗药物获批，充分体现了这一领域的活跃程度。

流行病学数据显示，自1975年至2019年，美国30-79岁女性年龄校正的乳腺癌死亡率持续下降，反映了诊疗水平提升带来的生存获益。不同分子分型的转移性乳腺癌患者的中位总生存（OS）亦随时间推移而延长，尤其在HER2阳性亚型中，抗HER2靶向治疗的发展使得晚期一线治疗后的生存期不断突破。

二、HER2阳性乳腺癌：从二分类到精准分层，ADC药物确立二线新标准

HER2靶点的发现和曲妥珠单抗的应用，显著延长了HER2阳性（免疫组化IHC 3+或IHC 2+且FISH阳性）晚期乳腺癌患者的无进展生存（PFS）和OS。然而，曲妥珠单抗的获益主要局限于IHC 3+或FISH阳性亚组，HER2阴性患者未见生存改善，这一现象奠定了最初HER2二分类（阳性与阴性）的治疗框架，也决定了后续抗HER2药物的研发方向。

后续研究显示，在曲妥珠单抗基础上联合帕妥珠单抗的双靶方案、T-DM1的二线应用以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的后线治疗，均进一步推动了HER2阳性晚期乳腺癌生存曲线的右移。EMILIA研究证实，T-DM1二线治疗的中位PFS达9.6个月，中位OS达29.9个月，较拉帕替尼联合卡培他滨显著改善。

近年来，新型ADC药物德曲妥珠单抗成为最大亮点。DESTINY-Breast03研究是一项全球多中心、开放标签的III期临床试验，头对头比较T-DXd与T-DM1在经曲妥珠单抗和紫杉类治疗后的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示，T-DXd组的中位PFS高达28.8个月，约为T-DM1组（6.8个月）的4倍，盲法独立中央审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）接近80%，其中完全缓解率约达五分之一。更新的OS数据显示，T-DXd组中位OS达56.4个月，较T-DM1组（42.7个月）显著降低死亡风险26%。正是基于这一突破性结果，2024年和2025年《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》将T-DXd调整为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的唯一I级推荐优选方案，标志着该药在二线治疗中的标准地位。

值得强调的是，亚组分析显示，越早线接受T-DXd治疗，患者的PFS获益越大，提示前线应用可能带来更优的远期预后。这一发现为临床实践中二线治疗时机的把握提供了重要依据。

三、HER2低表达：从“不能靶向”到“可治疗亚型”的理念革新

长期以来，HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且FISH阴性）乳腺癌被归入HER2阴性范畴，无法从传统抗HER2药物中获益。DAISY研究以及T-DM1的早期II期试验均证实，拉帕替尼和T-DM1在HER2低表达或FISH阴性患者中无明确抗肿瘤活性。然而，流行病学数据显示，HER2低表达在乳腺癌中的占比高达45%~55%，在HR阳性/HER2阴性患者中约占三分之二，在三阴性乳腺癌中也占约三分之一，这是一个庞大且亟待新疗法的群体。

里程碑式的DESTINY-Breast04（DB04）研究首次证实，T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中具有显著的临床获益。该研究纳入经1-2线化疗的HR阳性/HER2低表达或三阴性/HER2低表达患者，随机接受T-DXd或医生选择化疗（TPC）。结果显示，在HR阳性亚组中，T-DXd的中位PFS为10.1个月（HR 0.51），中位OS达23.9个月（HR 0.64），均显著优于化疗。据此，HER2低表达被正式确认为可靶向治疗的新型分子亚型，T-DXd也因此成为该人群的标准治疗。

DESTINY-Breast06（DB06）研究则将T-DXd的探索推进至更前线、更低表达水平的人群。该研究纳入HR阳性/HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC >0且<1+）、且未曾接受晚期化疗的患者，并将内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂一线治疗后快速进展的患者也纳入其中。结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，T-DXd组中位PFS达13.2个月（HR 0.63），较TPC组（8.1个月）显著延长。HER2超低表达亚组的疗效与低表达亚组一致，ORR亦显示出相似的优势。尽管OS数据尚不成熟，但已有的趋势支持T-DXd的获益。

基于上述循证医学证据，2025年CSCO指南推荐T-DXd作为CDK4/6抑制剂经治的HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌患者的首选治疗。这标志着ADC药物已从后线拓展到前线，从HER2阳性拓展到低表达，真正实现了治疗理念的突破。

四、三阴性乳腺癌：ADC药物在HER2低表达亚群中展现希望

晚期三阴性乳腺癌（TNBC）一线治疗失败后，后续治疗的mPFS仅1.8~5.1个月，预后极差。ASCENT研究证实，戈沙妥珠单抗（SG）较化疗显著延长mTNBC患者的PFS和OS；OptiTROP-Breast01研究则验证了芦康沙妥珠单抗在经治TNBC中的疗效。值得注意的是，在HR阴性/HER2低表达的TNBC亚组中，分子特征分析显示，非基底样型肿瘤比例达30.3%，显著高于HER2零表达者（3.7%），且这些肿瘤多为HER2富集型和腔面雄激素受体型（LAR），伴有PI3K-AKT通路上调和PIK3CA高频突变，提示可能对抗HER2 ADC或靶向治疗敏感。

DB04研究的TNBC队列数据显示，T-DXd在HER2低表达TNBC中的中位PFS为8.5个月，约为化疗的3倍，中位OS达18.2个月，疾病控制率（DCR）高达80%，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。因此，CBCS指南和NCCN指南均将T-DXd列为HER2低表达晚期TNBC的二线治疗优选方案。

五、结语与展望

从T-DM1到T-DXd，从HER2阳性到HER2低表达乃至超低表达，新型ADC药物正不断改写乳腺癌的治疗版图。T-DXd凭借其高药物抗体比（DAR）、强效旁观者效应和广谱抗瘤活性，已在HER2阳性二线、HER2低表达和部分TNBC亚型的治疗中确立重要地位。未来，随着以“复旦分型”为代表的精准分子分型体系的深入应用，ADC药物在不同分子背景乳腺癌中的个体化排兵布阵，以及与其他靶向、免疫药物的联合策略，将成为进一步优化疗效的关键方向。

乳腺癌诊疗已步入ADC引领的精准治疗新时代，但我们仍需清醒认识到，不同临床研究之间的结果无法直接对比，临床决策应基于高质量循证医学证据与患者个体特征的紧密结合，方能在变革中真正造福于患者。

本文由刘海平教授、徐一云教授审校