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PNH抗补体C5治疗后持续疲劳的深层原因及应对策略

2026-04-30作者：耿嘉仪资讯

导读

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的后天获得性溶血性疾病。由于红细胞表面缺乏补体调节蛋白CD55和CD59，导致红细胞在受到补体攻击时发生溶血，引发疲劳、贫血等一系列临床症状¹。补体抑制剂改变了PNH的治疗格局，目前已成为PNH的标准治疗方案。然而，部分患者接受抗补体治疗后仍然存在持续疲劳等症状，亟需临床采取有效应对策略，帮助患者回归正常工作与生活。基于此，本文结合循证医学证据，系统剖析PNH抗补体治疗后持续疲劳的深层原因及应对策略，以期进一步提升PNH治疗效果，实现更高治疗目标。

PNH抗补体C5治疗后的持续疲劳问题亟待临床解决

研究显示，超74%的PNH患者接受抗补体C5治疗后持续出现疲劳症状，超1/3的患者日常活动能力受损，欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）评分远低于普通人群²。持续疲劳可损害PNH患者的整体健康状况，加重医疗资源负担，是PNH相关急诊就诊和住院的常见原因之一²。持续疲劳还对PNH患者的认知功能产生不良影响，引发缺乏动力、悲伤、沮丧等心理问题。此外，持续疲劳是PNH患者职业发展的重要障碍，直接或间接造成社会生产力损失²。研究显示，83.8%的患者报告疲劳等PNH症状对工作造成严重影响，其中30.2%的中度或重度疲乏患者被迫停止工作³。因此，帮助PNH患者摆脱抗补体治疗后的持续疲劳，是临床亟待解决的问题。

残留溶血是PNH患者抗补体治疗后持续疲劳的深层原因

补体旁路途径扩增环持续放大补体信号，贡献>80%的下游补体活化产物，在PNH溶血发生过程中发挥着关键作用⁴。如果补体抑制剂无法阻断扩增环放大效应，将可能导致治疗后发生残留溶血，主要包括：1）药代动力学突破引起的血管内溶血（IVH）残留；2）药效动力学突破引起的IVH残留；3）调理素介导的血管外溶血（EVH）⁵。在这些因素的共同作用下，部分患者的血红蛋白水平将无法恢复正常，从而导致持续疲劳的问题。此外，由于存在持续性的残留溶血，部分PNH患者仍面临重要脏器损伤风险。研究显示，抗补体C5治疗后，约44%的患者仍存在≥1种并发症，增加死亡风险⁶。

图1 溶血残留是抗补体C5治疗后仍存在疲劳的深层原因

准确评估残留溶血类型，制定有针对性的应对策略

《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）》（以下简称“PNH诊疗指南”）指出⁷，对于抗补体C5治疗后持续疲劳的经典型PNH患者，可具体分析深层原因，从而指导采取有针对性的应对手段（图2）：

✔若仍为血管内溶血：可考虑更换其他补体抑制剂、调整使用频率及剂量、参加临床试验以及其他（干细胞移植、糖皮质激素、支持治疗）等应对策略。

✔若出现血管外溶血：对于一线使用C5补体抑制剂的患者可采取更换近端补体抑制剂、糖皮质激素、临床试验、脾切除等应对策略；对于一线未使用C5补体抑制剂的患者，可考虑糖皮质激素、临床试验、脾切除等应对策略。

图2 PNH治疗流程图⁶

换用近端补体抑制剂是应对抗补体C5治疗后持续疲劳的有效策略

PNH诊疗指南指出，换用近端补体抑制剂是解决抗补体C5治疗后持续疲劳问题的有效策略⁶。APPLY-PNH研究显示^8,9，对于抗补体C5治疗后仍有残余贫血的PNH患者，换用近端补体抑制剂（伊普可泮）治疗24周后，其慢性疾病治疗功能评估-疲劳评分（FACIT-F）较基线提升8.6分至接近正常人群水平，且48周时持续维持正常（图3）。

图3 APPLY-PNH研究48周治疗期间的FACIT-F评分⁸

APPULSE-PNH研究显示¹⁰，抗补体C5治疗后平均血红蛋白水平≥10g/dL的患者，换用近端补体抑制剂（伊普可泮）治疗24周后，其FACIT-F评分较基线平均提升4.29分，达到近正常人群水平（图4）。

图4 APPULSE-PNH研究24周治疗期间的FACIT-F评分⁹

小结

补体抑制剂改变了PNH治疗格局，已成为指南推荐的标准方案。然而，相当比例的PNH患者接受抗补体治疗后，仍可能出现持续疲劳症状，亟需临床重视。残留溶血（包括残留IVH和引发EVH）是PNH抗补体治疗后出现持续疲劳的深层原因。临床可结合残留溶血类型制定有针对性的干预策略，从而提升治疗效果。临床研究提示，对于抗补体C5治疗后仍有残余贫血的PNH患者，换用伊普可泮可显著改善FACIT-F 评分至近正常人群水平。基于此，中国PNH诊疗指南推荐抗补体C5治疗疗效不佳时可换用近端补体抑制剂（如伊普可泮），为临床实践提供了有效指导。随着抗补体治疗领域的快速发展，PNH治疗也将追求更高的目标，帮助患者回归正常工作与生活。

参考文献

1. Risitano AM, de Castro C, Han B, et al. Patient-reported improvements in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with iptacopan from two phase 3 studies. Blood Adv. 2025;9(8):1816–1826.

2. Dingli D, Matos JE, Lehrhaupt K, et al. The burden of illness in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving treatment with the C5 inhibitors eculizumab or ravulizumab: results from a US patient survey. Ann Hematol. 2022;101(2):251–263.

3. Zhang F, He C, Jiang C, et al. Patient-reported outcomes in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Eur Hematol Assoc (EHA) Annu Meet. 2024. Abstract PB2681.

4. Harboe M, Ulvund G, Vien L, et al. The quantitative role of alternative pathway amplification in classical pathway-induced terminal complement activation. Clin Exp Immunol. 2004;138(3):439–446.

5. Risitano AM, Peffault de Latour R. How we treat paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: diving into the future. Br J Haematol. 2022;196(2):288–303.

6. Clayton D, et al. Patient-centered outcomes and treatment considerations in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Adv Ther. 2025;42(1):500–509.

7. 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）. 中华血液学杂志. 2024;45(8):727–737.

8. Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, et al. Oral iptacopan monotherapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024;390(11):994–1008.

9. Kulasekararaj AG, Peffault de Latour R, Röth A, et al. Factor B inhibition with oral iptacopan monotherapy demonstrates sustained long-term efficacy and safety in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: final results from APPLY-PNH. EBMT Annu Meet. 2024. Abstract A128.

10. Kulasekararaj AG, et al. Long-term outcomes of iptacopan in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Eur Hematol Assoc (EHA) Annu Meet. 2025. Abstract S183.

审批码FAP0064384-130060，有效期为2026-04-07至2027-04-06

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