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成果名称：Safety, Efficacy, and Biomarker Analysis of Deulorlatinib (TGRX-326) in Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive NSCLC: A Multicenter, Open-Label, Phase 1/1b Trial
新一代ALK/ROS1抑制剂Deulorlatinib治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的1b期临床研究。
发表期刊：《胸部肿瘤学杂志》Journal of Thoracic Oncology（IF= 21.1）
通讯作者：张力 赵洪云
第一作者：赵珅 周华强
主要作者单位：中山大学肿瘤防治中心
该研究是一项高脑渗透性的新一代ALK/ROS1抑制剂Deulorlatinib治疗ALK阳性NSCLC的开放标签的、包含剂量递增、剂量扩展、队列扩展阶段的Ⅰb期研究。研究结果显示，Deulorlatinib治疗ALK阳性NSCLC具有良好的耐受性和脑内疗效，副作用较少。研究结果提示Deulorlatinib是ALK阳性NSCLC患者的新治疗选择，特别是对现有药物耐药的患者，带来新的治疗希望！
随着靶向治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的发展，ALK阳性NSCLC的治疗已经取得了显著进展。然而，对第二代ALK-TKI产生耐药性的ALK阳性NSCLC患者的治疗目前选择仍有限。而Deulorlatinib是一种高脑渗透性的新一代ALK/ROS1抑制剂。在本研究中，团队评估了Deulorlatinib治疗ALK阳性NSCLC的安全性、有效性和药代动力学。符合条件的患者均为ALK/ROS1阳性的晚期NSCLC。本研究显示了所有患者的安全性分析和ALK阳性患者的疗效分析。
2021年4月至2023年3月期间，共有198例患者入组（ALK阳性=171例，ROS1阳性=27例）。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为高胆固醇血症（79.3%）、高甘油三酯血症（77.3%）和体重增加（53.0%）。40.4%的患者出现≥3级TRAE。分别有11.1%、3.0%和1.5%的患者出现与TRAE相关的剂量中断、减少和中止。推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）设定为60mg，每天一次。
疗效方面，共有144例ALK阳性患者接受了推荐的Ⅱ期剂量治疗。在克唑替尼治疗（14例）、第二代TKI治疗（97例）和TKI治疗无效（33例）的患者中，推荐的Ⅱ期剂量时Deulorlatinib的客观缓解率（ORR）分别为71.4%、38.1%和87.9%。颅内ORR分别为50%、70.4%和75%。第二代TKI治疗患者的中位应答持续时间为18.0个月，克唑替尼治疗和TKI治疗无效患者的中位应答持续时间未达到18.0个月。
同时，研究对三代ALK-TKI治疗的生物标志物进行了系统分析。发现基线时未检测到ALK改变和治疗6周后ALK循环肿瘤DNA（ctDNA）清除与ALK阳性患者的无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期显著延长相关；提出ctDNA检测在早期预测ALK-TKI治疗疗效、指导后续治疗决策中的价值。
综上，研究发现Deulorlatinib对ALK阳性NSCLC患者具有良好的疗效和安全性，为这部分患者提供了新的治疗选择，同时，研究结果为ctDNA在ALK阳性NSCLC患者中的应用提供了临床证据，提示基线ctDNA阴性或早期清零可作为这部分患者靶向治疗预后评估和治疗方案调整的重要依据。基于上述研究结果，目前一项评估Deulorlatinib与用于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的Ⅲ期试验（NCT06082635）正在进行中，有望改变ALK阳性NSCLC的治疗格局。
中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家，中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员，广东省医学会临床研究学分会主任委员，广东省临床医学会精准医学分会主任委员。
中山大学肿瘤防治中心I期病房主任，临床研究部副主任，教授，主任医师，博士生导师广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问
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中国医学论坛报 胡岳整理
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