2019年1月17日～19日，2019美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）在美国旧金山召开。ASCO GI会议关于结直肠癌术后辅助治疗一共有3个重要研究进行了口头报告的交流，笔者在此和大家分享一下第2个研究，SOX对比UFT/LV用于高危Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的日本ACT-CC 02研究（摘要号484）的相关细节以及该研究的临床意义。

陈功教授

研究名称

SOX(S-1/奥沙利铂)对比UFT/LV用于高危Ⅲ期结肠癌辅助化疗： ACTS-CC 02研究

A randomized phase Ⅲtrial of S-1/oxaliplatin (SOX) versus UFT/leucovorin as adjuvant chemotherapy for high- risk stage III colon cancer: The ACTS-CC 02 trial

研究设计

    入组高危Ⅲ期结肠癌（N2及以上，即转移淋巴结数目≥4;或根部淋巴结转移），对照组UFT/LV口服方案治疗5疗程（为期25周），研究组SOX方案治疗8周期（为期24周），奥沙利铂剂量为100 mg/m²。UFT和S-1剂量都是按照体表面积分为三个等级。主要研究终点是3年无病生存期（DFS），设计为优效性研究，假说为SOX治疗后DFS从65.0%延长至71.5%，HR=0.78，需要样本数大约1200例。

人群特征

    研究共入组966例患者，本次报告基于全分析集合（FAS）（n=955）。两组在临床病理参数方面分组均衡，98%以上患者均为Ⅲb/c期。全部化疗剂量的完成度，SOX组为65.8%，平均6.2周期，中位7周期；UFT/LV组为76.9%，平均4.2周期，中位5周期。

研究结果

    研究结果阴性，未达主要终点。中位随访58.4月时，3年DFS在SOX组为62.7%，在UFT/LV组为60.6%，HR=0.90（0.74～1.09），P=0.2780。

    亚组分析显示，T4、N2b(转移淋巴结超过7枚)或Ⅲc期有从SOX获益的趋势，尤其N2b，HR=0.78（0.55-1.55），但均无统计学显著差异。

研究结论

    对于高危Ⅲ期结肠癌辅助化疗，联合方案SOX与单药方案UFT/LV相比未能显示出优效性，但疾病晚期患者有可能从SOX方案获益，例如Ⅲc期或N2b患者。

研究解读

    目前全球范围内批准用于Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的标准方案是含奥沙利铂的联合方案，而用于辅助化疗的单药方案以氟尿嘧啶为基础，主要是5-FU/LV（双周方案）和卡培他滨。在日本，目前指南推荐同时也进入日本国民健康保险的Ⅲ期结肠癌辅助化疗药物和方案包括（参见2016版日本结直肠癌学会编撰的日本结直肠癌诊疗指南，按医保批准时间顺序从早到晚）：5-FU/LV静脉注射方案、UFT+/-口服LV、卡培他滨、CapeOX、FOLFOX、 S-1。然而日本指南里并没有描述哪些患者更适用哪一类方案，是单药还是联合应用。从被批准使用的时间顺序来说，口服类药物UFT+/-LV最早，因此，日本众多辅助化疗试验将其列为标准对照方案也在情理之中。而口服制剂S-1是日本最晚获批的辅助化疗药物，SOX方案目前尚未获批用于辅助化疗。

    表-1列举了UFT、S-1、Cape等口服药物在日本Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的研究汇总。可见，UFT/LV率先确立了与当时标准辅助化疗方案5-FU/LV的非劣效性，最早成为口服的标准化疗方案。从单药方案间的比较可以看出，由于S-1是最后一个获批的方案，它与既往单药方案之间的比较也就合情合理了。S-1对比UFT的优效性得到验证，对比UFT/LV的设计均为非劣效性，也得到验证，从这个角度看，似乎UFT在增加了生化调节剂LV后疗效有所改善，而S-1对比卡培他滨的非劣效性却未得到验证。

    由于SOX尚未获批，从试验设计角度来说，首先要确立它与既往单药方案间的优效性，这次被选为对照组的还是UFT/LV。既往研究显示S-1优效或非劣效于UFT/LV，S-1+奥沙利铂却无法证明优效于UFT/LV，结果确实令人意外。这是因为既往含奥沙利铂的联合方案在III期结肠癌术后辅助化疗研究中，都一致性证明优于5-FU/LV，例如奥沙利铂和静脉推注5-FU联合（FLOX方案）、和静脉输注FU/LV联合（FOLFOX）以及和另外一种口服氟化嘧啶卡培他滨联合（CAPEOX）等。那么，ACTS-CC02研究得出阴性结果的原因可能是什么呢？

    首先，SOX方案中奥沙利铂的剂量问题。本研究采用了100 mg/m²/3周，而在其他辅助化疗/晚期疾病化疗中，SOX方案的奥沙利铂一般采用XELOX方案中的标准130 mg/m²/3周。这可能是主要原因。

    其次，S-1与奥沙利铂的协同性问题。由于在晚期疾病基本证实了SOX与FOLFOX、XELOX的等效性，该点原因很难理解，但也有可能奥沙利铂剂量降低后削弱了协同效应。最后，S-1与卡培他滨在结肠癌术后辅助化疗中的效应也可能存在差异。

研究意义

    虽然S-1在我国并未取得结肠癌辅助化疗的适应证，但在实际临床实践中，还有些医生会将S-1或SOX用于结直肠癌术后辅助化疗，结合JCOG0910结果（S-1无法证明与卡培他滨的非劣效性）和本次ACTS-CC02研究结果（SOX并不优于UFT/LV），笔者在此呼吁，与标准方案卡培他滨和CAPEOX相比，S-1和SOX并不适合，不应使用，更何况后者没有获批的适应证。在2018年CSCO结直肠癌临床实践指南中也明确指出，不应在结肠癌术后辅助化疗中使用S-1。

撰稿 | 陈功（中山大学肿瘤医院）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）

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