肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种以肺泡表面活性物质在肺泡巨噬细胞和肺泡腔内异常沉积导致呼吸困难为主要特征的弥漫性肺疾病。PAP与肺表面活性物 质的产生或清除异常相关，约 90% 为自身免疫性 PAP（aPAP）。aPAP 患者血液中的抗粒细胞‑巨噬细胞集落刺激因子（GM‑CSF）抗体，阻断了GM‑CSF 的信号传导，导致肺泡巨噬细胞对表面活性物质的清除功能障碍。 2018年，PAP被列入我国第一批罕见病目录。据估计，aPAP患病率约为每100万人中7~10人。

根据发病机制的不同，PAP 分为以下四种类型：（1）aPAP，与抗 GM‑CSF 抗体有关，是 PAP 的 主要类型，约占 90%；（2）继发性 PAP，与多种疾病导致的肺泡巨噬细胞的数量或功能异常有关。常 见继发因素包括硅粉尘和铟粉尘等吸入暴露、血液 系统疾病（骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞性白 血病、淋巴瘤及再生障碍性贫血等）、免疫缺陷或慢性炎症性疾病（重度联合免疫缺陷症、单克隆免疫球蛋白病及选择性免疫球蛋白A缺陷等）和感染性 疾病（巨细胞病毒、结核分枝杆菌、奴卡菌及耶氏肺孢子菌肺炎等）等；（3）遗传性或先天性 PAP，因CSF2RA，CSF2RB 基因突变导致GM‑CSF受体α链 或β链功能异常；或因为SFTPB，SFTPC，ABCA3， NKX2.1 基因突变导致表面活性物质B或C的产生或功能异常；（4）未分类PAP，抗GM‑CSF阴性的 PAP，且不能归于继发、遗传或先天性PAP。

aPAP的诊断年龄主要在30~50岁，男性多于女性。起病隐匿，常见的症状为胸闷和呼吸困难，以及咳嗽、咳痰和乏力等症状。胸部高分辨率CT（HRCT）的典型表现为双肺弥漫磨玻璃影叠加小叶间隔增厚，病变与正常肺组织分界清楚，表现为“铺路石（crazy‑paving）征”和“地图征”；较少出现肺纤维化和牵引性支气管扩张。 

aPAP患者的血清抗GM‑CSF抗体升高，但与病情严重度无关联。其他实验室指标，如，血清乳酸脱氢酶（LDH）、癌 胚 抗 原 （CEA）、细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）升高及黏蛋白 KL‑6 等升高，且与疾病严重度有一定相关性。

肺功能检查常出现限制性通气功能障碍和弥散障碍。肺一氧化碳弥散功能和肺泡动脉氧分压差与疾病严重度相关。

aPAP的确诊需要符合以下标准：

（1）符合PAP的临床和影像学特征。HRCT的典型表现为双肺弥漫磨玻璃影叠加小叶间隔增厚，表现为“铺路石征”和片状分布的“地图征”（图1，2）。 

（2）符合PAP的病理学诊断标准。通过肺泡灌洗液检查或者经支气管镜肺活检检查。肺泡灌洗液外观出现不同程度的浑浊，静置或离心后可见明显沉淀物，病理主要是均质嗜伊红性细颗粒状脂蛋白性物质，淀粉酶消化后过碘酸雪夫（D‑PAS）染色阳性，黏卡红染色阴性。肺活检病理学检查（图3）可见肺泡腔充满D‑PAS阳性颗粒沉积物、大的泡沫状肺泡巨噬细胞和胆固醇晶体（裂隙）。

（3）血清抗GM‑CSF抗体增高。 

血清抗 GM‑CSF 抗体的测试方法和流程尚未标准化，不同中心的正常值标准尚未统一。 目前在国内暂无商业化诊断试剂盒。未来需要在国内建立标准化的血清抗 GM‑CSF 抗体测试方法。 

在没有条件进行抗GM‑CSF抗体检测的情况下，在与继发性、遗传性或先天性PAP鉴别诊断的基础上，后续治疗可以按照临床诊断aPAP进行。

“疾病严重程度分级”（DSS）评分可用来作为疾病严重度的分级标准：

1 分：静息不吸氧状态下（下同）动脉血氧分压（PaO₂）≥ 70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且无临床症状；

2 分：PaO₂ ≥ 70 mmHg 但出现临床症状；

3 分：60 mmHg≤ PaO₂<70 mmHg；

4 分：50 mmHg≤ PaO₂<60 mmHg； 

5 分：PaO₂<50 mmHg。

我国学者提出的“PAP 的疾病严重度和预后评分标准”包括以下指标：吸烟状况、症状、氧分压、高分辨率CT 评分和肺弥散功能。这一评分体系与患者的预后有一定的相关性，有待进一步研究。

aPAP治疗目标是通过清除沉积在肺泡腔内的蛋白样物质缓解呼吸困难等症状。治疗方法主要采用大容量全肺灌洗治疗（WLL， 图4）。关于WLL治疗的适应证、技术要求、灌洗量和治疗间隔等，尚无标准方案可以推荐。WLL治疗总体上安全，可能出现的并发症包括：双腔气管插管移位、液气胸、肺水肿、肺部感染、脓毒症、低氧和呼吸窘迫综合征等。WLL 治疗有效率约70%~80%，部分患者因复发需要反复灌洗。因此寻找更为安全有效的治疗手段是 aPAP治疗的热点问题。 

针对抗GM‑CSF自身抗体，雾化吸入或皮下注射 GM‑CSF目前被证实有效。

节选自《重组人粒细胞‑巨噬细胞集落刺激因子雾化吸入治疗自身免疫性肺泡蛋白沉积症的专家共识（2022年版）》