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本例患者为17岁男性，体检发现“血钾升高”10天。高钾血症常与肾功能不全或糖尿病肾病相关，但入院检查提示该患者肾功能正常，且伴有生长异常和高血压。
那么，诱发患者持续性高钾血症的病因究竟是什么？为何年纪轻轻就患上高血压？
“诊疗提升”第2期特邀吉林大学白求恩第一医院王桂侠教授，针对第2期疑难病例诊治思路进行点评，并对相关诊疗知识进行补充、拓展，以飨读者。
本例患者主要临床特点包括：高血压、肾功能正常的慢性高钾血症、正常阴离子间隙（AG）性代谢性酸中毒、肾素和醛固酮正常低值；基因筛查提示CUL3杂合突变（2q36.2 Intron9 c.1377+1G>A），符合假性低醛固酮症Ⅱ型（PHAⅡ型）的诊断。
治疗上予以口服小剂量氢氯噻嗪，可维持血钾正常、血压正常高值及酸碱平衡。治疗效果良好，间接提示诊断正确。
诊疗过程中，作者紧紧抓住持续性高钾血症这条线索，系统梳理了高钾血症的病因分类：（1）细胞钾离子释放增加；（2）尿钾排泄减少。
患者24小时尿钾排泄率下降，主要见于以下4种情况：
醛固酮分泌减少；
醛固酮反应降低；
远端小管水钠输送降低；
急性和慢性肾病。
此例患者罹患高血压、肾功能正常、醛固酮正常低值、无血容量不足，可归类为醛固酮分泌减少。患者肾素正常低值，不符合原发性肾上腺皮质功能减退症、孤立性低醛固酮症等各种类型肾上腺疾病或酶缺陷所致的醛固酮合成不足，疑诊为PHA Ⅱ型，经基因检测发现致病性突变位点，明确疾病诊断。
通常认为，PHA Ⅱ型患者肾小管Na-Cl转运蛋白活性增强，故在疾病诊断过程中，应全面了解钾、钠、氯、钙、磷及镁等离子在血清中的浓度及尿中排泄率，建议作者在病历资料中补充尿氯、尿磷排泄率。
此例患者CUL3基因突变，可导致Cullin-3蛋白结构和功能异常，减少丝/苏氨酸激酶（WNK）的降解，致使其在肾小管上皮细胞内蓄积，继而导致Na-Cl转运蛋白表达增加，机体钠、氯水平升高，血压升高，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统活性，进而减少了钾离子在肾小管的排泄，导致血钾升高。
此例PHA Ⅱ型患者的突变位点，均未在其父亲、母亲提供的样本中检测到。但值得注意的是，患者父亲有高血压、甲亢病史，建议作者继续追踪患者父亲的病历资料，对其血、尿电解质水平、RAS系统等进行全面评估，排查患有特殊类型高血压的可能，必要时再次检测基因。
患者身材矮小，建议作者补充患者父母的身体测量指标，完善患者上部量、下部量、臂展等测量，同时进行生长激素、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及25-羟维生素D［25（OH）D］水平测定，必要时进行低血糖兴奋试验以评估生长激素分泌功能。
患者经小剂量氢氯噻嗪治疗，可维持血钾正常，血压在正常高值，建议作者择期评估用药后尿离子排泄率及肾素、醛固酮水平等，对此类疾病治疗后机体内环境改变有更全面的认识。
PHA Ⅱ型又称Gordon综合征和家族性高血钾性高血压，表现为高血压、高血钾、代谢性酸中毒、肾功能正常，以及血浆肾素和醛固酮浓度偏低或处于正常低值。患病率情况未见报道。
由位于远端肾单位的丝氨酸/苏氨酸激酶（WNK1和WNK4）异常引起，这两种蛋白会调控氢氯噻嗪敏感性的Na-Cl协同转运蛋白。
WNK4/WNK1自身或降解WNK4/WNK1的蛋白发生突变时，会导致这两种蛋白在肾小管上皮细胞内蓄积，致使钠、氯重吸收增加，诱发水钠潴留，继而导致血压升高；另外，导致远端肾单位对氯的重吸收增加，从而减少了管腔电负性，降低了钾分泌的驱动力；这些突变还导致集合管上皮的钾通道表达减少。
常见的可引起PHA Ⅱ型的突变基因包括：CUL3、KLHL3、WNK1、 及WNK4。在David H Ellison总结的突变基因构成比（如表所示）中，以CUL3和KLHL3两个基因突变最为多见，二者突变均可导致Cullin-3和Kelch-3蛋白结构和功能异常，致使WNK激酶降解减少。其中CUL3基因突变的患者，高血钾、代谢性酸中毒的表现更为显著，杂合突变即可出现相应表型。
WNK4缺陷为常染色体显性遗传。野生型（正常）WNK4会使远端小管管腔膜表面噻嗪敏感性Na-Cl协同转运蛋白的表达减少50%～85%。
WNK4错义突变会使产生的突变蛋白抑制活性下降，进而导致Na-Cl协同转运蛋白的表达增加，肾远曲小管增生。另外，缺陷型WNK4蛋白会增强对钾通道的胞吞作用，导致有功能的钾通道减少。
WNK1在许多组织中表达，包括远端小管和集合管。野生型WNK1会抑制WNK4的功能，因此，WNK1的功能获得性突变会进一步抑制WNK4的活性，导致远端小管Na-Cl协同转运蛋白表达增加及集合管钾通道表达减少。除了抑制WNK4以外，WNK1还能直接影响集合管钾通道的表达。WNK1和WNK4的致病突变还可增加细胞旁氯离子的转运。
Gitelman综合征是远端小管Na-Cl协同转运体功能失活性突变，进而导致低血钾和代谢性碱中毒。而在PHA Ⅱ型小鼠模型中，氢氯噻嗪和Na-Cl协同转运蛋白基因敲除，均可逆转WNK4突变诱导的异常表型。因此，WNK4和WNK1突变引起的PHA Ⅱ型与Gitelman综合征相反。
目前，PHA Ⅱ型尚无统一的诊断标准。具有以下临床特征，即可考虑该诊断：高血压、高血钾、代谢性酸中毒、高氯血症、低肾素、低醛固酮，检测到致病性突变位点CUL3、KLHL3、WNK1或WNK4。
PHA Ⅱ型治疗首选氢氯噻嗪，通过血压来滴定治疗剂量。通常在1周内，即可达到电解质、酸碱平衡。随着治疗时间延长，可能需要逐渐增加氢氯噻嗪剂量，如果单纯应用氢氯噻嗪难以将血压控制在正常范围，可联合钙离子拮抗剂等其他类型降压药物。
本病例资料完整，作者在诊疗过程中思路清晰，紧紧抓住高钾血症这一重要线索，寻根觅源，最终揭示患者的病因—PHA Ⅱ型。
对于电解质紊乱病因的探索，需要临床医生对机体维持内环境稳态、电解质平衡及酸碱平衡的机制具有全面、清晰的认知，结合患者电解质紊乱的特点，全面评估患者血容量、血压、尿离子排泄率、脏器功能及相应调控激素的变化等情况，追踪药物使用史及家族史，抽丝剥茧，最终实现更加精准的诊断与治疗。
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