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热点讨论丨通过液体活检检测RAS/BRAF野生型转移性肠癌的异质性

2024-10-06作者：论坛报岳岳资讯

非原创

通过液体活检检测RAS/BRAF野生型转移性肠癌的异质性

化疗联合抗EGFR 治疗是RAS/BRAF野生、MSS型转移性肠癌的一线标准治疗。目前已有多项研究建议治疗前对肿瘤进行深度测序，找出对抗EGFR治疗更敏感的人群。但转移性肠癌异质性比较强，同一患者的不同肿瘤部位之间可能存在不同的基因状态，单一部位组织检测可能会影响肿瘤治疗效果。液体活检近年来发展迅速，能通过非侵袭性方法来检测肿瘤的分子特征。此外，与组织基因检测相比，液体活检能更好地反映肿瘤的动态变化，并能够检测出体内不同部位肿瘤的基因信息。现已有一些回顾性研究支持液体活检用于预测抗EGFR药物疗效，如NATURE Medicine2024年3月发表的PARADIGM研究提示基线液体活检后基因超选患者更能从抗EGFR治疗中获益。但目前缺乏针对液体活检与组织活检之间的直接对比前瞻性研究。为此，意大利学者在CAPRI 2-GOIM研究中采取液体活检，评估其在RAS/BRAFV600E野生型转移性结直肠癌患者中的应用及其在精准治疗中的可行性、有效性。该研究前期结果于2024-8-28在线发表于Ann Oncol。

研究结果

CAPRI 2-GOIM入组210例患者，最终有205 名 RAS/BRAFV600E 野生型、MSS 转移性结直肠癌患者用FoundationOne (F1) CDx进行动态液体活检，164例患者用 F1 Liquid (F1L) CDx进行组织检测。

液体活检检测结果提示68例患者ctDNA肿瘤比例（tumor fraction TF）小于10%。临床病理因素分析提示肝转移患者ctDNA TF最高，肺转移ctDNA TF最低。ctDNA TF 水平与基因检测灵敏度有关，ctDNA TF 更高的患者更有可能检测出基因变异，如基因扩增或缺失。液体活检常见突变为TP53 (83%)，APC (79%)，DNMT3A (24%)，PICK3CA (13%)，SMAD4 (12%)，ATM (12%) 和 MYC (10%)。205例患者中有19例患者（9.3%）液体活检发现RAS/BRAF突变。此外，还检测出其他与抗EGFR药物耐药相关基因如FGFR1扩增 (4.5%), ERBB2 扩增(3%), PTEN 缺失(3%)和 MET扩增 (1%)。将164例接受液体活检又接受组织基因检测患者检测结果进行对比，发现ctDNA TF ≥10% 的患者液体活检与肿瘤组织检测结果一致性更高（72.7%），尤其是在抗EGFR 治疗耐药基因检测方面。进一步分析提示液体活检发现的新突变更有可能是亚克隆突变引起的，因此液体活检可能会更全面评估肿瘤异质性。最后，这项研究发现有53.2%患者ctDNA检测结果在ESCAT里有治疗靶点，包括20例TMB-H，1例BRAF V600E突变，1例KRAS G12C突变和6例ERBB2扩增（见下图）。

讨论

本研究是第一个前瞻性比较液体活检与组织标本基因检测结果的临床研究，通过液体活检发现了发现了更多RAS/BRAF突变，后续该研究也会密切观察这些患者接受抗EGFR药物效果，进而验证PARADIGM研究结果。此外，本研究还提示肝转移与ctDNA TF升高明显相关，更容易发现新的基因变异，因此肝转移患者可能更能从液体活检中获益。总之，本研究提示液体活检可以更好地反映肿瘤异质性，更有助于选择个体化治疗，但本研究纳入患者数目较少，且有20%患者未能行液体活检，需要有更大样本研究进行验证。

本期主讲人王宏伟副主任医师

来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一

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