侵袭性真菌病（IFD）是儿童血液恶性肿瘤患者,尤其是伴严重粒细胞缺乏和造血肝细胞移植（HSCT）等高危因素患者的主要死亡原因之一,但患者的临床表现、药物代谢特征均有别于成人患者等。泊沙康唑口服混悬液及泊沙康唑肠溶片的安全性和有效性在13-17岁年龄组中已得到证实。虽然在13岁以下儿童患者中尚未明确,但众多临床研究也对<13岁人群使用进行了探索,且在预防治疗中表现出优于氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑的趋势。

专家建议:泊沙康唑用于预防和治疗≥13岁的青少年患者IFD是有效和安全的,在儿童和青少年中其PK和临床疗效与成年患者相似。虽然泊沙康唑目前暂未获批<13岁人群预防治疗适应证,但在预期氟康唑、伊曲康唑预防效果欠佳或不耐受情况下仍可考虑使用。泊沙康唑口服混悬液12 mg·kg^-1·d^-1,分3次口服方案在大部分儿童患者中预防疗效显著且安全性良好。

老年人服用同等剂量泊沙康唑药物浓度较高。美国一项PK研究显示,老年人相较年轻人Cmax和AUC分别提高26%和29%,但差异无统计学意义。美国另一项基于18项对照研究的安全性评价研究显示,年龄<65岁和年龄≥65岁的健康志愿者服用泊沙康唑后总体不良反应发生率分别为57%和64%,其中肝酶升高发生率分别为1%和12%。研究显示老年患者在使用泊沙康唑时无须调整剂量,但应该密切监测肝功能。

目前基于化疗和HSCT等人群的PK研究显示,体重并不影响泊沙康唑的血药浓度,但肥胖可能与表观分布容积较大有关。目前,不建议在肥胖人群中对泊沙康唑剂量进行调整,但在肥胖人群中(体质指数≥35 kg/m²⁾应适当延长泊沙康唑与雷诺嗪、鲁拉西酮等通过细胞色素P450-3A酶代谢药物的使用间期。

美国一项研究对不同肝功能分级患者单次口服泊沙康唑混悬液400 mg后的PK进行评估,结果显示轻、中、重度肝功能不全患者平均AUC与正常者相比分别升高43%、27%和21%,Cmax与正常者相似,不良反应发生率差异亦无统计学意义。以上结果提示肝功能不全对泊沙康唑PK无显著影响。因此,肝功能不全患者服用泊沙康唑无须进行剂量调整。

单次口服400 mg泊沙康唑混悬液后,轻、中度肾功能不全患者PK参数与正常者差异无统计学意义,但是在重度肾功能不全患者中AUC范围存在较高的变异性。因此,对于肾功能不全患者泊沙康唑无须调整剂量,但是在重度肾功能不全患者中应对突破性真菌感染进行密切监测。

美国一项Ⅲ期、多中心、开放标签研究的分析显示,在使用泊沙康唑对IFD进行挽救治疗时,肾功能不全和肾功能正常患者的治愈率分别为49%和42%,而2组不良反应比较差异亦无统计学意义。可见,肾功能不全并不影响泊沙康唑治疗IFD的疗效和耐受性。

危重症患者特殊机体状态及复杂用药情况均会对口服泊沙康唑PK产生影响,因而这类患者应首选泊沙康唑静脉剂型。德国一项研究显示,外科ICU接受腹部手术患者经鼻饲给予泊沙康唑时,因吸收欠佳导致泊沙康唑血药浓度不足。澳大利亚一项针对ICU患者的PK研究显示,在接受治疗剂量泊沙康唑时,仅17%的患者Cmin达到了预防治疗目标血药浓度,4%的患者Cmin达到了治疗目标血药浓度,药物相互作用的存在可能是导致泊沙康唑吸收不良的主要原因。2018年澳大利亚一项ICU患者中静脉剂型泊沙康唑PK研究显示,泊沙康唑剂量300 mg静脉用药时,患者从0到无穷大时间的血药浓度时间AUC仅是健康人群的39%,而表观分布容积和清除率是健康人群的2倍,预估达到稳态时平均血药浓度为747 μg/L,可见即便使用静脉剂型制剂ICU患者的药物暴露仍低于健康人群。因此,泊沙康唑在ICU患者中的使用需要密切监测和更多探索。

本文节选自《泊沙康唑临床应用专家共识》

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