作者：复旦大学附属华山医院神经内科

胡嘉年  林洁

2021年是周围神经病领域涌现诸多突破性进展的一年，本文将选取本年度中部分与发病机制和诊治相关的文献/研究进行介绍。

慢性炎症性脱髓鞘多发神经根神经病（CIDP）

指南更新

2021年5月，EFNS/PNS发布了CIDP诊疗指南的第二次修订版。在本次发布的指南中，EFNS/PNS对以下概念进行了更新：（1）“CIDP变异型”这一术语取代了原有的“非典型CIDP”，用来指代多灶型（LSS）、局灶型、远端型、运动型或感觉型CIDP，与典型CIDP加以区分；（2）诊断的级别从三个减少到两个（确诊的CIDP和可能的CIDP）。在CIDP的治疗方面，主要建议：（1）强烈建议将静脉注射丙种球蛋白（IVIg）或皮质类固醇作为典型CIDP和CIDP变异型的初始治疗；（2）如果IVIg和皮质类固醇无效，强烈建议进行血浆置换；（3）IVIg应被视为运动型CIDP的一线治疗；（4）对于维持治疗，建议使用IVIg、皮下注射丙种球蛋白（SCIg）或皮质类固醇；（5）如果其中任何一种的维持剂量较高，可考虑联合治疗或增加免疫抑制剂或免疫调节药物(硫唑嘌呤，环磷酰胺，环孢霉素，吗替麦考酚酯，利妥昔单抗等)；（6）如果存在疼痛，可考虑使用抗神经性疼痛的药物，并实施多学科管理。

亚型更新

慢性免疫性多发性感觉神经根病（CISP）既往被认为是纯感觉型CIDP中的一类疾病，以及累及运动神经非纯感觉受累表现（CISP-plus）。新版指南将其摘除在CIDP范畴之外。除CISP之外，以IgG4亚型为主的结区/结旁区抗体周围神经病（NF155,NF186,CNTN1,Caspr1等）也被视为独立疾病，不再作为CIDP亚型。

疾病长程管理的启示

当前新冠疫情的严峻形势对于疾病的长程管理提出了要求，如何对CIDP患者的病情进行简便易行的长期评估是亟待解决的问题。在一项针对居家自测握力的研究中，25名诊断明确的CIDP患者在接受IVIg治疗的6个月每日自行记录握力，研究人员每周评估其临床表现，并定期测量血清IgG水平。研究发现居家自测握力能够识别出IVIg维持治疗相关的病情波动，且结果与常用临床残疾评分（INCAT）明显相关，提示了居家自测握力在CIDP的长程管理中具有可靠、有效和可行的特点，有助于长期治疗的优化，为疫情下的疾病管理提供了新的思路。

腓骨肌萎缩症（CMT）

在过去的一年中，CMT的研究主要围绕生物标志物的探索，致病基因的筛选、分布及基因治疗开展。

研究表明，神经丝蛋白轻链（NfL）、生长分化因子15（GDF-15）及神经黏附分子1(NCAM1)均可作为CMT的新型生物标志物，补体系统可能参与CMT发病并可能成为潜在治疗靶点。上述生物标志物还需要在患者队列、人体细胞水平及CMT小鼠模型中进行进一步验证，其中部分生物标志物水平可能与基因特异性具有相关性。生物标志物的进一步探索对未来CMT的临床研究具有重要作用。部分CMT亚型可致神经肌肉接头功能障碍，而该靶点病变具有可治性。在Gars小鼠中，NT-1654能在分子标志物水平改善神经肌肉接头功能。NT-1654是一种神经聚集蛋白（neural agrin）片段，它可以在体内激活 agrin/Lrp4/MuSK系统。但在该蛋白片段临床层面未见显著疗效。

一项在加拿大开展的研究纳入了2517名患者，对34个CMT相关基因进行了全面测序和拷贝数分析。研究表明，除了既往已有报道的PMP22外，最常见的五个突变基因是GJB1（10%）、MPZ（4.8%）、FIG4（4.1%）、SH3TC2（3.9%）和MFN2（2.5%）。此外，该研究还发现了部分意义不明的突变。在一项针对我国华南地区435名CMT患者开展的研究中， PMP22（4.6%）和SH3TC2（2.3%）的错义突变是CMT1型常见病因，GDAP1（5.1%）、IGHMBP2（4.5%）和MORC2（3.9%）的错义突变常见于CMT2型。该研究还在160个致病突变中发现了20个先前未被报道的突变及其相关表型，并在6个基因中观察到了宽泛复杂的表型谱，其中BAG3和SPTLC1的致病突变在两个CMT2型表型的散发患者中被检出。此外，还有多项研究在CMT的致病基因和致病突变分布中有所发现。

在CMT的治疗方面，目前尚无转化为临床试验并取得成果的治疗方法。一项基础研究表明，使用连接角鲨烯纳米颗粒的小干扰RNA（siRNA）可使得CMT1A转基因模型鼠的PMP22水平恢复正常，运动功能、电生理和病理可得到改善。在另一项使用腺相关病毒血清型9（AAV2/9）作为载体的研究中，向CMT1A大鼠的坐骨神经内注射靶向PMP22的小发夹抑制性RNA（shRNA），可改善髓鞘形成，预防临床和电生理异常的发生。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）

CRISPR-Cas9在体基因编辑治疗ATTR-PN是本年度遗传性周围神经病领域最令人震撼的成果。该治疗药物名为NTLA-2001，其机制为运用肝细胞靶向性的脂质纳米颗粒（LNP）递送系统运输靶向人TTR的单一引导RNA（sgRNA）和 Cas9 mRNA序列，从而特异性沉默肝细胞中的TTR基因。前期体外和体内研究表明，单次给药能够持久降低野生型和突变型TTR蛋白的表达。本研究共纳入6名ATTR-PN患者，经NTLA-2001治疗后，仅有轻度不良事件发生，且未产生“脱靶效应”，患者血清TTR蛋白浓度显著降低。这是基因编辑治疗首次成功应用于遗传性疾病的治疗，其结果振奋人心，在为ATTR患者带来福音的同时，也为其他遗传性疾病的治疗带来曙光。该治疗的长期疗效尚不明确，期待后续成果的发布。

小纤维神经病

小纤维神经病常有遗传性因素参与，包括钠通道（Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9）的基因突变。由7个国家/地区参与的PROPANE研究利用MIP-NGs（分子印迹纳米凝胶），探究了小纤维神经病和糖尿病周围神经病中钠通道的作用。研究表明，钠通道在上述疾病的疼痛发生机制中有作用。在基因层面，小纤维神经病患者的SCN9A和SCN7A基因多存在变异，而痛性糖尿病周围神经病的SCN7A多存在变异。在不同的钠通道亚型中，独特变异的位置可有不同。此外，钠通道的β亚单位在疼痛的病理生理中也具有作用。

华山医院神经内科神经肌病亚专业组周围神经病年终盘点

2021年，华山医院神经内科神经肌病亚专业组在周围神经病领域主要关注CIDP的疾病表型和治疗特征，同时在离子通道病中也有所探索。

本团队发表的一项回顾性研究分析了抗NF155 IgG4抗体阳性CIDP患者的臂丛神经MRI，测量相应神经根横径，与临床指标进行相关性及回归分析，结果表明CIDP患者均可见臂丛神经根增粗，且神经根增粗水平与脑脊液蛋白水平呈正相关，提示臂丛神经MRI检查有助于抗NF155抗体阳性CIDP诊断。本团队发表的一篇系统综述和荟萃分析通过查阅和收集使用利妥昔单抗治疗CIDP的病例报道并进行综合汇总，证明了利妥昔单抗在CIDP患者中的疗效，尤其是在抗IgG4抗体阳性患者的治疗中有效，并为在CIDP患者中开展利妥昔单抗治疗的RCT提供了一定证据支持。在KCNC1相关通道病谱的发病机制中，本团队基于一个罕见病例进行了bed to bench的探究，患者在临床上表现为肌阵挛癫痫和共济失调，有非常特定的影像学特征，通过全外显子测序，我们发现了一个新的功能丧失型KCNC1突变c.949C>A（p.R317S），拓展了钾离子通道疾病谱的临床表型并部分补充了对底层机制的认识。

本团队今年牵头了两项CIDP国际多中心临床实验：“一项评价BIVV020在CIDP成人患者中的有效性、安全性、和耐受性的II期、多中心、开放性、非随机、概念验证研究（PDY16744）”和“一项在CIDP成人患者中研究efgartigimod PH20 SC的有效性、安全性和耐受性的II期研究”，目前正在进行中。

参考文献