复旦大学附属华山医院神经内科 沈岩 刘丰韬

2019年运动障碍领域研究进展：从疾病修饰治疗到生活行为方式干预

      在即将过去的2019年，运动障碍研究领域发表了一大批与神经保护-疾病修饰理念相关的原创性研究成果。其中，基于帕金森病病理播散的基础医学研究成果使得我们对于突触核蛋白（a-synuclein）的病理性传播机制有了更为深刻的认识，而这也直接推动了基础研究成果向临床实践的转化：比如正在进行中的靶向a-synuclein聚集体的抗体临床试验。无独有偶，治疗亨廷顿病的反义寡核苷酸临床试验也报告了振奋人心的前期研究成果。针对帕金森病药物治疗首选的左旋多巴（levodopa）的临床试验结果显示该药仅可用于缓解症状而无病程修饰效应【1】。不过，小肠菌群可影响左旋多巴代谢进程的研究发现则为我们以后衡量口服给药的有效作用剂量提供了新的思路和借鉴【2，3】。

      作为帕金森病的主要病理标记物，路易小体（Lewy body）的主要成分为富含b片层结构的a-synuclein纤维体。对帕金森病人来源的路易小体和路易突起（Lewy neurite）的高分辨立体断层成像研究发现：a-synuclein丝状体（filament）沉积的环境中富含生物膜结构，包括各种异形的囊泡膜和细胞器膜。该研究发现聚集形式的a-synuclein和众多细胞器膜脂质腔室的互作或许正是帕金森病发病及病程进展的重要推动因素【4】。

      病理性a-synuclein经迷走神经由肠入脑的跨神经元逐级播散学说由德国病理学家Braak于2003年首先提出，但一直缺乏强有力的基础与临床证据做支撑。分别于2015和2017年进行的大型队列随访研究发现：迷走神经干切断可降低帕金森病发病风险。在最新的动物实验研究中发现a-synuclein预制纤维体注射入野生型小鼠肠肌层可诱导由肠入脑的a-synuclein病理播散，最终在该小鼠上模拟出现帕金森样表型。然而，迷走神经切断和内源性a-synuclein敲除的小鼠则不出现以上帕金森行为及病理表型【5】。有鉴于此，多项靶向病理性a-synuclein的一期和二期临床试验也已在帕金森和多系统萎缩病人中开展。

      多年寂寂无声的亨廷顿病研究领域在2019年也取得了多项突破性的研究发现。亨廷顿病人中CAG三核苷酸重复序列可编码突变形式的亨廷顿蛋白（HTT），该突变可通过毒性蛋白产物破坏基底节环路功能性神经元而最终诱发亨廷顿病。在最新的研究中发现：反义寡核苷酸小分子化合物可特异性结合亨廷顿蛋白信使RNA并诱导其表达沉默，由此可减少毒性蛋白产物在脑内的聚集而达到治疗疾病的目的。在一项为期4个月的盲法、对照、二期临床试验中发现：给予早期亨廷顿病人鞘内注射反义寡核苷酸化合物可显著减少脑脊液中病理性亨廷顿蛋白含量而无临床不良事件发生【6】。然而，该治疗策略对于进展期亨廷顿病患者和无症状突变携带者是否有疾病修饰作用仍有待后续的临床研究证实。

      肠道菌群和肠粘膜通透性除了可影响a-synuclein聚集、播散外，最新研究发现其还可以影响左旋多巴口服给药的药代动力学过程【2，3】。在一项大鼠研究中发现：即使在多巴脱羧酶抑制剂存在的情况下，肠道菌群本身具有的多巴脱羧酶仍可在肠道中催化左旋多巴分解为酪氨酸，最终导致血浆左旋多巴浓度降低（药物生物利用率下降）【2】。进一步的研究发现：只有特定类型的乳酸菌和肠球菌存在上述多巴分解效应，并且厌氧培养的不同菌株的粪肠球菌实验中也证实了其存在上述多巴脱羧效应【3】。帕金森病病人粪便多巴脱羧酶浓度与病人多巴制剂日服用量也被证实存在相关性。对于该肠道菌群脱羧机制的研究可以解释不同病人对多巴药物的治疗反应的差异，也可为帕金森病人的个体化给药方案制定提供借鉴。

      肠道菌群在帕金森病病理进程和治疗中的作用也凸显了营养和膳食在该病中的作用。地中海饮食一直以来都被推荐可用于预防帕金森病的发生。一项基于1493名65岁以上希腊人群的大型队列随访研究使用细化的膳食调查问卷制定了地中海饮食评分标准。随后的研究发现：那些摄入高比例的杂粮、蔬菜、水果、西红柿、鱼、橄榄油和低比例的肉、奶制品的受试者的非运动评分最低，提示此类膳食配比可降低帕金森发病风险【7】。另外一项纳入了130名帕金森病人的双盲研究发现：有氧运动对帕金森病人症状控制有益【8】。由此证明有氧运动和地中海饮食可降低帕金森病发病风险，并且可起到病程修饰作用。如果希望远离帕金森病的话，2020年或许大家可以尝试边在跑步机上嚼着橄榄，边做着自己的工作了……

参考文献

1. Verschuur CVM, Suwijn SR, Boel JA, et al. Randomized delayed-start trial of levodopa in Parkinson’s disease. N Engl J Med 2019; 380: 315–24.

2. van Kessel SP, Frye AK, El-Gendy AO, et al. Gut bacterial tyrosine decarboxylases restrict levels of levodopa in the treatment of Parkinson’s disease. Nat Commun 2019; 10: 310.

3. Maini Rekdal V, Bess EN, Bisanz JE, Turnbaugh PJ, Balskus EP. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for levodopa metabolism. Science 2019; 364: eaau6323.

4. Shahmoradian SH, Lewis AJ, Genoud C, et al. Lewy pathology in Parkinson’s disease consists of crowded organelles and lipid membranes. Nat Neurosci 2019; 22: 1099–109.

5. Kim S, Kwon SH, Kam TI, et al. Transneuronal propagation of pathologic alpha-synuclein from the gut to the brain models Parkinson’s disease. Neuron 2019; 103: 627–41.

6. Tabrizi SJ, Leavitt BR, Landwehrmeyer GB, et al. Targeting huntingtin expression in patients with Huntington’s disease. N Engl J Med 2019; 380: 2307–16.

7. Maraki MI, Yannakoulia M, Stamelou M, et al. Mediterranean diet adherence is related to reduced probability of prodromal Parkinson’s disease. Mov Disord 2019; 34: 48–57.

8. van der Kolk NM, de Vries NM, Kessels RPC, et al. Effectiveness of home-based and remotely supervised aerobic exercise in Parkinson’s disease: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2019; 18: 998–1008.

华山医院神经内科运动障碍亚专业组2019年终盘点

      华山医院神经内科运动障碍亚专业组在2019年主要聚焦于慢病管理平台和神经调控平台的完善和维护，致力开展基于临床发现的基础研究。

一、帕为帕金森病平台和中国e帕联盟

      帕为—帕金森病慢病管理平台是一个为患者和医生服务的网络平台。患者可以利用帕为患者端APP对病情进行自我管理。医生可以通过帕为医生端APP搜集临床随访信息和数据，提升医生的问诊效率、病情判断，通过对数据的分析找到对帕金森患者生活质量及进展起重要作用的影响因素，总结适用于不同疾病特点帕金森病患者及其高危人群的规律，从而为制定个体化的优化诊疗方案提供数据和理论支持。

      以帕为慢病管理平台为基础，由“国家老年疾病临床医学研究中心（华山）”和复旦大学附属华山医院联合成立帕金森病协同研究平台“中国e帕联盟（ePD Alliance in China）”。截止2019年11月，已有全国126家医院加入“中国e帕联盟”。联盟成员共同推进基于移动终端技术的帕金森病慢病长程管理，促进帕金森病真实世界的临床研究。基于帕为和中国e帕联盟，2019年我们注册了一项基于患者生活质量的真实世界研究，注册了一项视频捕捉人工智能分析的国际多中心研究【1，2】。

      2019年11月，帕为APP 正式升级为3.0版本。截止2019年11月，平台累计注册患者超过11000人。患者上传运动视频共4659段。平台患者健康咨询超过6000次。累计发布帕为资讯214篇，阅读总数超过31万次。帕为公开课上线82个讲题，累计播放次数超过19万次。

      2019年帕为正式启动“帕为学院——帕金森病专病精英培养计划”，借鉴国际运动障碍专科人才培养模式，整合各方面优质资源，培养我国帕金森病及运动障碍疾病的专科人才队伍。从2019年2月28日第1期课程开始，目前已举行11期。帕为学院通过精选的运动障碍实战病例串讲和解读，让学员具备开展帕金森病及运动障碍专病门诊的临床基础和实战能力。

二、神经调控平台

      2019年神经内科和神经外科共计进行了深部脑电刺激手术76例，开展脊髓电刺激手术5例，累计程控超过600人次，病种涵帕金森病、肌张力障碍、特发性震颤、抽动症等疾病。注册临床研究一项，和中科院合作申请中德合作项目一项。 研究主要聚焦于神经调控后患者的生活质量演变和预测【3】，特定刺激并发症的临床和生理机制等【4】。

三、神经影像

      PET显像方面，运动障碍专业组进一步基于华山医院双示踪剂显像队列建立和验证了不同疾病的代谢模式【5，6】。开展和验证了VMAT2显像示踪剂在运动障碍疾病中的应用。新开展Tau蛋白显像（PBB3）在Tau蛋白病和认知障碍疾病中的应用【7】。开展了不同疾病亚型的显像研究【8】。MRI显像方面，结合神经调控和疾病亚型研究，与复旦大学、华山放射和中科院等单位开展了合作研究。

四、神经遗传研究

      2019年，华山神内双聘教授鲁伯埙教授在《Nature》杂志发表《Allele-selective Lowering of Mutant HTT Protein by HTT-LC3 Linker Compounds》【9】。该研究开创性地提出基于自噬小体绑定化合物(ATTEC)的药物研发原创概念，并巧妙地通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，有望为亨廷顿病的临床治疗带来新曙光。该文获评《Nature》年度十佳论文。

五、病理性α-synuclein的播散研究

      快动眼睡眠行为障碍（RBD）作为-突触核蛋白病（-synucleinopathy）重要的临床前驱期症状及其向后者的高转归率，近些年来逐渐成为帕金森研究领域的热点。本团队在前期睡眠医学和Braak病理分级学说的基础上，我们创新性地向实验动物脑干REM（快动眼睡眠）调控核团定向注射-synuclein预制纤维体（PFFs）诱导局部起始、全脑受累的突触核蛋白病理播散效应。在病理性-synuclein“成核-播散（seeding-propagation）”级联反应（cascade）的推波助澜下，实验动物先后表现出RBD样行为和缓慢进展的帕金森表型。由此，我们成功构建出基于突触核蛋白病理特征的可向帕金森表型转归的RBD动物模型，并且随后的人体尸检研究（postmortem study）发现也为该造模策略提供了重要的人体组织病理学证据。预期该研究可为未来深入阐明RBD向PD转归的病理生理机制及开发疾病修饰（disease-modifying）药物提供重要的模式动物基础和借鉴。

六、神经环路研究平台建设

      本环路研究平台由华山医院神经内科、神经病学研究所发起筹建，联合本院神经外科，复旦脑科学研究院，中国科学院神经科学研究所等院内外机构共享科研平台与技术经验。关注于神经系统疾病在环路水平的发病机制，目前致力于解析参与帕金森病运动功能调控的神经环路。

      我们以多种脑疾病动物模型为研究对象，采用神经元活动依赖的钙成像及多种递质荧光指示剂，通过高时空分辨率的在体成像技术直视神经电活动及化学信息的传导及特征模式；通过光遗传学技术实现高时空分辨率下的选择性神经元操纵，探索它们与行为学乃至疾病发生发展的因果关联；采用病毒介导的示踪技术和小鼠遗传学工具精确定位疾病相关神经元亚群投射关联，实现研究策略的由点及面，为精准医学提供重要支撑。

参考文献：

1. Tang Y, Yang K, Zhao J, Liang X, Wang J (2019) Evidence of Repurposing Drugs and Identifying Contraindications from Real World Study in Parkinson's Disease. ACS chemical neuroscience 10: 954-963

2. He SJ, Liu ZY, Yang YJ, Shen C, Du YJ, Zhou XYet al. (2019) Considerations before initiating therapy in Parkinsonism: basing on the quality of life. J Neurol 266: 3119-3125

3. Liu FT, Lang LQ, Yang YJ, Zhao J, Feng R, Hu Jet al. (2019) Predictors to quality of life improvements after subthalamic stimulation in Parkinson's disease. Acta Neurol Scand 139: 346-352

4. Liu FT, Lang LQ, Zhou RY, Feng R, Hu J, Wang Jet al. (2019) Urinary incontinence following deep brain stimulation of the globus pallidus internus: case report. Journal of neurosurgery: 1-3

5. Han XH, Li XM, Tang WJ, Yu H, Wu P, Ge JJet al. (2019) Assessing gray matter volume in patients with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder. Neural regeneration research 14: 868-875

6. Huang Z, Jiang C, Li L, Xu Q, Ge J, Li Met al. (2019) Correlations between dopaminergic dysfunction and abnormal metabolic network activity in REM sleep behavior disorder. J Cereb Blood Flow Metab: 271678X19828916

7. Liu ZY, Liu FT, Zuo CT, Koprich JB, Wang J (2018) Update on Molecular Imaging in Parkinson's Disease. Neuroscience bulletin 34: 330-340

8. Yang YJ, Ge JJ, Liu FT, Liu ZY, Zhao J, Wu JJet al. (2019) Preserved caudate function in young-onset patients with Parkinson's disease: a dual-tracer PET imaging study. Therapeutic advances in neurological disorders 12: 1756286419851400

9. Li Z, Wang C, Wang Z, Zhu C, Li J, Sha Tet al. (2019) Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT-LC3 linker compounds. Nature 575: 203-209