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作者:江苏省人民医院临床药学 罗璨 胡静 周颖 余敏 吴迪
来源:药评中心
新型冠状病毒的传染性比预想的凶猛。
截止1月26日18:30,全国确诊2049例,疑似2684例,死亡56例,治愈49例。
目前,国家卫健委推荐的抗病毒药有两种:洛匹那韦/利托那韦和α-干扰素。
所谓用药“指引”,原应为有明确的方向和坚实的基础,恰恰新型冠状病毒没有留给我们机会。那就只有在摸着石头过河的时候,尽可能的小心谨慎了。
【洛匹那韦/利托那韦】
一、常用品种规格
二、注意事项
1、片剂
整片吞服。不受食物影响。
不得咀嚼、掰开后服用,不建议压碎后管饲,否则AUC将分别下降45%及47%。
——如果管饲,注意调整剂量,密切监测不良反应。
2、口服溶液
口服,必须与食物同服。
管饲患者可以选用口服溶液,但不得使用聚氨酯材质管道,可以使用PVC和硅胶管。
辅料中含有乙醇(42.4%)和丙二醇(15.3%)。
——可能与某些头孢菌素、甲硝唑、替硝唑合用时引起双硫仑样反应;
——儿童用药过量可导致致死性的酒精或丙二醇中毒,使用口服溶液时须精确地计算剂量,必要时可用校准的剂量注射器给药。
三、用法用量(参考HIV治疗推荐)
1、片剂
每日二次。
不推荐每日一次的给药方案:对病毒的持续抑制作用较弱,发生腹泻的风险会增加。
不推荐用于2岁以下的儿童。2、口服溶液
不推荐用于6个月以下的儿童。
五、特殊人群用药
1、孕妇及哺乳期妇女
目前资料显示无致畸性,无需调整剂量。
避免使用口服液。
2、肾功能不全
洛匹那韦和利托那韦经肾脏的清除率极低(<10%),因此肾功能不全的患者不会发生血药浓度升高。
由于洛匹那韦和利托那韦均具有很强的蛋白结合能力(98%~99%),因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除。
3、肝功能不全
轻至中度肝功能不全不需调整剂量。
重度肝功能不全缺乏推荐数据。
4、ECMO
1月22日中午,武汉大学中南医院,用体外膜肺氧合(ECMO)成功救治了一名新型冠状病毒感染患者。
洛匹那韦ECMO资料暂缺。
使用ECMO时,文献建议利托那韦剂量由100mg,qd增加至100mg,bid,更改后能维持较好的浓度范围。由于由群体药代动力学模型,会受建模人群基础特点影响,比如基础疾病等,而且该研究是在HIV患者中进行,是否适用于新型冠状病毒的感染患者中需要验证。
洛匹那韦利托那韦脂溶性高,估计膜吸附性较高(无资料证实),理论上推测ECMO过程中可能被消耗,使用剂量可能需要增加。
5、CRRT(连续肾脏替代疗法)
缺乏资料。
考虑本品脂溶性高,经CYP450代谢为主,经肾清除率极低(<10%),蛋白结合能力极高(98%及99%),理论上估计CRRT对其血药浓度影响很小,可能不需要增加剂量。
六、需监测的主要不良反应
最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、高甘油三酯症和高胆固醇血症。
新型冠状病毒感染可致死,但用药中仍需监测严重不良反应。
七、需关注的药物相互作用
洛匹那韦主要经CYP3A4代谢,利托那韦是CYP3A4抑制剂,洛匹那韦/利托那韦有广泛的相互作用。
与重症患者治疗可能相关的相互作用:
其他可能的相互作用请咨询临床药师。
八、TDM
1、洛匹那韦/利托那韦
能够诱导自身代谢,而利托那韦可抑制CYP3A对洛匹那韦的代谢,从而使洛匹那韦保持更高的浓度而发挥药理作用,故推测与疗效相关的血药浓度监测,只需要监测洛匹那韦。
2、洛匹那韦
谷浓度低于1mg/ml与治疗病毒失败有关,峰浓度高于8.2mg/ml与不良反应有关。
3、利托那韦
研究发现高浓度与神经与胃肠道不良反应有关,未表明有有效浓度。
【α-干扰素雾化】
一、药物品种规格
二、用法用量
国家卫健委发布的诊疗方案第三版推荐:
INFa成人每次500万IU,加入灭菌注射用水2ml,每日2次。
考虑到雾化吸入的完全性,可以将500万单位INF加至2-4ml液体中,直至雾化完全。
可使用射流式雾化器(也叫空气压缩雾化器)或振动筛孔雾化器雾化;如采用氧气驱动雾化,调整氧流量至6-8L/min。
考虑到INF为基因重组蛋白,对热不稳定,不建议采用超声雾化。
三、禁忌症
雾化吸入的药物在分子量、PH、组织渗透性等理化性质上的要求与注射剂不同。
INF为基因重组蛋白,分子量2-16万,从理论上推测雾化给药后经肺部吸收的剂量非常低。有研究显示,与皮下注射相比,INF-a2b注射剂雾化给药的相对生物利用度不到1%。
雾化给药的禁忌症可参考资料缺乏,基于皮下注射给药的资料下述人群为禁忌使用。
考虑到雾化给药的生物利用度低,加上现有有效的抗病毒药物可选择种类缺乏,因此,在必要情况下,该类特殊人群如需要使用INF雾化,可考虑在严密监护下进行,但对INF及辅料过敏的患者除外。
1、未控制的自身免疫性疾病患者禁用。
2、患有严重心脏疾病,失代偿性肝病、肾功能不全(CrCL<50ml/min),骨髓功能不正常者禁用。
3、癫痫及中枢神经系统功能损伤者禁用。
4、孕妇禁用。
四、需要监测的不良反应
除过敏反应外,药品的不良反应通常与体内血药浓度有关。
以下是基于皮下注射给药的资料,雾化吸入给药仅供参考。
1、对甲状腺功能有影响,可导致甲减或甲亢;
2、有骨髓毒性,需严格监测血象。
3、可引起心律失常、心肌梗死、心肌病,对于有心梗或心律失常的患者尤其需要监护。
4、有致死性肝毒性报道,以及导致慢乙肝、丙肝恶化。
五、干扰素其他抗病毒研究
1、2003年一项针对SARS患者的开放性研究显示,INF-a1联合大剂量甲强龙,可以更快的改善患者的氧饱和度和肺部影像学。
2、JCinatl在从临床分离的SARS冠状病毒株体外给药研究中发现,β-干扰素优于α-干扰素和γ-干扰素,使用的β-干扰素为Betaferon[interferon-1b],Schering,Berli。研究结果见下表
3、国内有一些小范围的临床研究,在小儿急性毛细支气管炎(呼吸道和胞病毒)、病毒性肺炎(含流感病毒及冠状病毒)、手足口病(肠道病毒)等患儿,雾化INFα1b或者INFα2b对改善临床症状、缩短病程可能有效,而且安全性和耐受性可。
◆参考文献◆
1. 洛匹那韦利托那韦片说明书.AbbVieDeutschlandGmbH&Co.KG.(修订日期2017.07.07).
2.洛匹那韦/利托那韦口服液体说明书. AbbVieInc.(修订日期 2017.04.28).
3.Pediatric & Neonatal Dosage Handbook 25thEdition.p1243-1247.
4. Pharmacokinetics ofLopinavir/Ritonavir Crushed versus Whole Tabletsin Children.J Acquir Immune Defic Syndr.2011 December 1; 58(4): 385–391. doi:10.1097/QAI.0b013e318232b057. JAcquir Immune Defic Syndr. 2011December 1; 58(4): 385–391.doi:10.1097/QAI.0b013e318232b057.
5. The effect of veno-venousECMO on the pharmacokinetics of Ritonavir,Darunavir,Tenofovir and Lamivudine doi:10.1016/j.jcrc.2017.03.010
6. The relationship betweenritonavir plasma levels and side-effects: Implications for therapeutic drugmonitoring.AIDS1999;13(15):2083-2089.
7. Therapeutic Drug Monitoringof Lopinavir in HIV-infected Children on Second-line Antiretroviral Therapy in Asia.Ther Drug Monit2016;38(6):791–79
8. Therapeutic drug monitoringof boosted PIs in HIV-positive patients: undetectable plasma concentrations andrisk of virological failure. J Antimicrob Chemother 2017; 72:1741–1744
9. Lopinavir serumconcentrations of critically ill infants: a pharmacokinetic investigation inSouth Africa. Medical Microbiology and Immunology 2018;207(5-6):339-343.
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11. Interferon alfacon-1 pluscorticosteroids in severe respiratory syndrome. JAMA, 2003,29(24):3222-28
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13.中华医学会临床药学分会《雾化吸入疗法合理用药专家共识》编写组. 雾化吸入疗法合理用药专家共识(2019年版)[J]. 医药导报,2019(2):135-146.
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