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非HIV重症耶氏肺孢子菌肺炎的诊治（上）|专家观点

2023-07-25作者：论坛报木易资讯

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耶氏肺孢子菌肺炎的流行病学

近年来，耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jiroveci pneumonia，PJP）的发病率呈明显上升趋势。据统计，2012—2017年，美国医保住院约1亿人次，其中免疫抑制宿主（immune compromised host，ICH）人数约为700万，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染/AIDS，恶性血液系统肿瘤、实体肿瘤、器官移植、风湿科疾病、免疫抑制药物及2周以上激素治疗的患者。PJP数量的增加与ICH的大量增加、诊断技术的进步（如ICU-BAL、PCR、mNGS）密切相关。在中国、法国及美国，PJP的发病率呈逐年上升趋势。国内几家大型医疗中心的研究显示，PJP在ICU侵袭性肺真菌病中占很大比例，尤其是mNGS在不同层级医院的广泛应用有助于PJP的诊断。

重症PJP患者的病死率在50%以上。德国ICU住院PJP患者病死率为58%，其中实体器官移植患者病死率更是高达78.9%。中日友好医院与北京协和医院联合开展的一项回顾性研究发现，ICU中非HIV重症PJP患者的病死率高达75.6%，其中79.2%的患者为结缔组织病，而此类患者通常病情都较重；在死亡患者中，纵隔气肿比例高达23.17%。

耶氏肺孢子菌肺炎的前世今生

1909年，Chagas首次在豚鼠中发现肺孢子菌，认为是克氏锥虫一种。1910年Carini在大鼠肺组织中发现肺孢子菌。1912年，Delanoe夫妇将其鉴定为新的原虫，并命名卡氏肺孢子/囊虫（Pneumocystis carinii）。1976年，Delanoe提议将其改为耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii，PJ），以纪念捷克寄生虫学家耶诺维奇（Jirovecii）。1988年，Edman发现其核糖体RNA与真菌类似，提出分子水平PJ属于真菌。2001年，在机会性原生生物国际研讨会上，正式将PJP代替PCP，之后文献越来越多采用PJP。

PJ主要有包囊（感染型）和滋养体（繁殖型）两种形态，滋养体为可变多形体，有细足和伪足形成，类似阿米巴；包囊呈圆形，直径4～6 μm，囊壁内含有囊内小体（或称子孢子），完全成熟的包囊内一般为8个，包囊是重要的诊断形态。PJ多寄生于肺泡腔（滋养体、包囊前期和包囊期），成熟包囊进入肺泡后破裂，囊内小体脱囊后发育为滋养体，滋养体紧贴肺泡上皮寄生，增殖，包囊多位于肺泡中央。PJ可以通过气溶胶和人传人进行传播，ICH为PJ的主要宿主。

机体的免疫细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞、T细胞、中性粒细胞等均参与PJ的宿主免疫反应，其中巨噬细胞是宿主防御PJ的中心效应细胞，CD4+ T细胞是重要的抗PJ细胞，73.1%的PJP患者CD4+ T细胞＜200/μl。

耶氏肺孢子菌肺炎在易感人群中的发生率

多数情况下PJP患者存在明显的免疫抑制，相对特征性的临床表现，以及相对特征性的胸部CT改变。如具备这三方面，临床需考虑有无PJ感染的可能，进而完善相关检查，包括呼吸道标本或血标本的检测，可通过特殊染色、PCR或mNGS进行求证诊断。

挪威、德国、法国、中国的报道显示，实体器官移植患者、风湿结缔组织病接受免疫抑制药物治疗患者、血液系统恶性肿瘤患者以及实体肿瘤化疗患者是PJP的好发人群。中日友好医院的一项研究纳入了716例长期使用糖皮质激素的社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）患者，PJP发生率达到18.71%（134/716），患者均表现为持续淋巴细胞减少，近一半的患者泼尼松使用量＞30 mg/d，平均累积剂量为3 g，平均使用时间为3个月；77.6%的患者出现严重呼吸衰竭，近1/3患者需要插管，1/3患者出现休克，30天病死率为33.6%。上海交通大学医学院附属仁济医院的一项研究显示，PJP在MDA5+皮肌炎（DM）患者中具有惊人的高发病率和死亡率，MDA5+DM患者3年PJP发生率高于系统性红斑狼疮（SLE）或MDA5-特发性炎性肌病（IIM），MDA5＋DM患者病死率高于MDA5-IIM。在实体器官移植患者中，PJP发生率为5%～15%，多为未采取预防措施的患者，肾移植患者PJP发生率最低，但其数量最多；心肺移植患者PJP发生率最高。他克莫司、环孢素的使用会增加PJP的发生率。年龄、CMV感染、淋巴细胞计数是PJP的独立危险因素。法国的一项研究纳入了2000—2015年共28个ICU中血液系统恶性肿瘤合并呼吸衰竭的患者，结果发现PJP是导致ICU中血液系统恶性肿瘤患者急性呼吸衰竭的重要原因，占比12.3%，其中患者多为淋巴细胞相关疾病，包括淋巴瘤、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤。

此外，临床上还有一些比较隐匿的容易被忽视的免疫抑制状态，包括Good's综合征、流感、重症COVID-19、库欣综合征、未治疗的白血病等。原发性成人免疫缺陷病患者也容易发生PJP，此类疾病近年来在西欧国家受到重视，其主要涉及一些基因缺失/突变，如GATA2 缺失、CTLA-4 功能不全、NFKB1 G960R 突变、IKZF1 突变等。

耶氏肺孢子菌肺炎的临床表现

非HIV PJP的临床表现主要为：起病急，病情变化快；干咳、发热，患者常误认为感冒，很多患者可能在1天之内就由“感冒”进展至呼吸衰竭；进行性呼吸困难，循环衰竭，气胸，突发的气喘；胸痛、咯血、肺外表现少见；肺部体征少。国外学者根据PJP的症状、体征、胸部X线片以及氧合情况将其分为轻度、中度和重度。

一项研究纳入544例确诊的PJP患者，其中321例非HIV患者，223例HIV患者，非HIV患者从呼吸道症状发作到PJP诊断的中位时间明显短于HIV患者，但非HIV患者的低氧血症更严重，他们需要比HIV患者更高的氧流量。非HIV患者也更经常需要重症监护和无创/有创机械通气。休克在非HIV患者中更常见，且与肺部微生物合并感染显著相关，非HIV患者发生PJP的病死率高于HIV患者约7倍。

北京朝阳医院和地坛医院的一项研究显示，与HIV患者相比，非HIV患者症状持续时间、进展至呼吸衰竭的时间更短，更多需要机械通气、插管、入住ICU，且生存率更低。

既往PJP诊断多依赖于临床微生物室的一些特殊染色技术，因为PJ滋养体附着于上皮细胞，进入支气管多为包囊，因此多检查出包囊，难以查滋养体。我们常见的一些染色方法，例如六胺银染色（GMS）、吉姆萨（Giemsa）、Diff-Quik染色、Calcofluor-White（CFW）染色、直接或间接免疫荧光染色，相比而言，六胺银染色对包囊染色的特异性好，对比度强，菌体易于辨认，简便快捷，被广泛用于肺组织印片的染色。因此，六胺银染色更具优越性。非HIV患者PJ的负荷量低于HIV，故不易发现，检出率也更低。因此最好能够采集患者的BALF标本，其阳性率高于诱导痰。

在肺泡中，PJ产生多种糖蛋白和蛋白酶，诱发强烈的炎症反应，肺间质增厚，甚至纤维化，导致限制性通气功能障碍，进行性低氧血症和死亡。

在高度怀疑PJP的情况下，G试验有助于明确诊断。若G试验结果≥80 pg/ml，诊断PJP的敏感性为69.8%，特异性为81.2%，阳性预测值为34.6%，阴性预测值为95.2%。若G试验结果≥200 pg/ml联合PCR阳性，诊断PJP的敏感性为70%，特异性为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为52.0%。最新荟萃分析纳入23项研究，显示G试验诊断PJP的敏感性为91%，特异性为79%，其中HIV患者敏感性为94%，非HIV敏感性为86%；若G试验阴性，PJP可能性小。对于送检的血标本或呼吸道标本，也可以采用PCR，每1 ml送检样本超过1450个病原体，PCR的诊断价值较高。不同研究显示血清PCR的敏感性＞70%。

作者：刘凯雄

单位：福建医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

未完待续

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