滤泡性淋巴瘤（FL）是B细胞淋巴瘤中较常见的类型，来源于生发中心B细胞。在我国，FL约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的8.1%～23.5%，中位发病年龄60岁，女性稍高于男性。目前，利妥昔单抗联合化疗一线治疗FL可获得较好的治疗效果，但在我国FL发病中位年龄逐年上升的情况下，仍需探索更有效、安全的治疗方案。以来那度胺联合利妥昔单抗（R²）的无化疗方案一线治疗FL，即RELEVANCE研究带给临床哪些启示，本文将通过对该研究结果的深入分析，以期使广大临床医生更好了解R²这一治疗方案。

研究简介

背景：利妥昔单抗联合化疗已被证明对晚期、初治的FL有效，但多数患者会出现复发或疾病进展。而R2方案已被证明在惰性B细胞NHL患者中具有良好的抗肿瘤活性。

方法：RELEVANCE研究是一项多中心、国际性、Ⅲ期的优效性试验，以评估R²方案与利妥昔单抗联合化疗[研究者从利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松方案（R-CHOP方案）、利妥昔单抗和苯达莫司汀（R-B方案）或利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松（R-CVP方案）三种化疗方案中选择]对初治FL患者的疗效。

患者被随机分配接受两种治疗方案中的一种，随后使用利妥昔单抗单药进行维持治疗。一组的用药方案为R²治疗共持续18个周期，随后每8周接受一次利妥昔单抗维持治疗，持续12个周期。另一组为利妥昔单抗联合化疗方案，随后每8周使用利妥昔单抗单药进行维持治疗，共12个周期。主要观察终点为治疗120周时的完全缓解（CR）情况（确认或未确认）和无进展生存。

图Relevance研究流程图

结果：研究共纳入1030例患者，将其随机分为R²治疗组（513例）和利妥昔单抗联合化疗组（517例）。结果显示，中位随访时间37.9个月，120周时R²方案组和利妥昔单抗联合化疗组的完全缓解（CR）/CRu率分别为48%和53%（P=0.13），中期分析时的3年PFS率分别为77%和78%，3~4级中性粒细胞减少症发生率分别为32%和50%，所有级别发热性中性粒细胞减少症发生率分别为2%和7%，3~4级皮肤反应发生率分别为7%和1%。

结论：在初治的FL患者中，R²方案与利妥昔单抗联合化疗的疗效相似。但在安全性方面存在差异。

赵维莅

主任医师、教授、博士生导师。

上海血液学研究所常务副所长。
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任。

FL起源于淋巴结滤泡内细胞，其临床表现多样。近年来，我国FL的发病率有所上升。需明确的是，虽然既往研究和临床实践表明，利妥昔单抗联合化疗方案一线治疗FL具有较好的临床效果，是FL治疗的重大进展。但患者无法获得治愈，多数患者会出现疾病复发或进展。一项德国淋巴瘤学组III期研究显示，R-CHOP组严重白细胞减少（≥3级）为69%，严重粒细胞减少（≥3级）为63%，另外严重脱发（≥3级）的发生率高达67%。并且，FL属于惰性淋巴瘤，相当一部分患者可通过治疗获得较长期的生存，多种化疗方案均具有患者难以承受的不良反应，长期化疗对患者生活质量的影响不言而喻。因此，仍有必要进一步探索有效、安全的FL治疗新方案。

免疫微环境缺陷为FL的特征之一，而R²方案的治疗潜力已在许多淋巴瘤亚型中，得到了证实。MD Anderson癌症中心的相关学者也曾初步验证R²方案在FL患者中的有效性，通过12个周期的治疗，46例FL患者可评估，CR率和部分缓解（PR）率分别为87%和11%，3年PFS为78.5%。主要的3～4级毒性反应包括中性粒细胞减少症、肌肉疼痛和皮疹。基于该结果，该项国际多中心、Ⅲ期优效性随机研究，即RELEVANCE研究旨在进一步评估R²方案对比利妥昔单抗联合化疗方案的疗效和安全性。

研究纳入1030例未经治疗的FL患者，随机分为R²治疗组（513例）和利妥昔单抗联合化疗组（517例），两组患者后续均接受利妥昔单抗单药维持治疗。研究结果表明，一线治疗进展期FL患者，中位随访37.9个月时，R²方案与利妥昔单抗联合化疗方案的疗效相近（图1）。但安全性存在差异，即联合化疗方案的3~4级（发热性）中性粒细胞减少症更多见，而联合来那度胺方案的3~4级皮肤反应更多。

图1 生存曲线图示

值得注意的是，对于进展期、初治的FL，主要目标是使患者获得生活质量较高的生存，R²方案可以说是多年来治疗FL难得的简便、有效的治疗方案之一，RELEVANCE研究也是治疗初治FL的首个无化疗（chemo-free）方案研究。研究结果虽未达到有效性终点，但R²方案为chemo-free方案，与利妥昔单抗联合化疗方案有效性相似，且安全性更好，因此，这项研究可以说是具有非常“积极（positive）”意义的“阴性（negetive）”研究。

在刚刚过去的第15届国际淋巴瘤大会（ICML）上，RELEVANCE研究的最新数据——微小残留病变（MRD），即无化疗方案的分子缓解水平分析结果公布，研究对440例初治FL患者进行外周血（PB）及骨髓样本基因组（BM）中检测t（14；18），阳性者应用ddPCR方法检测基线期、第24周及第120周患者PB及BM中的MRD水平。其中，222例患者治疗前检测到t（14；18）易位，相较于纳入本次分析的所有患者，更多骨髓受累患者进行了MRD分析（62%对48%）。多因素分析表明，联合化疗治疗组和微球蛋白≥3 mg/L是24周骨髓MRD阳性的独立危险因素，24周骨髓标本MRD阴性与PFS改善显著相关（3年PFS 85.3%对54.4%）。研究者认为，与RELEVANCE研究结果一致，一线采用R²方案治疗的FL患者PB和BM中均可检测到很高的分子学缓解，诱导结束后达到完全分子学缓解，提示患者可获得更好的PFS。

由于该研究始于MD Anderson癌症中心，在2018年美国血液学（ASH）年会上研究者还发布了初始应用R²方案的FL患者长达7年的随访数据，患者均获得了很好的长期生存。因此，根据目前所得的研究结果，可以认为在初治、进展期、高肿瘤负荷FL患者中，R²方案可作为有效的一线治疗选择之一。目前，最新版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将该方案推荐为FL患者的一线治疗方案。另外，中国临床肿瘤学会（CSCO）新近发布的淋巴瘤诊治指南中，R²方案也为一线治疗FL的II级推荐。如此说来，这样毒性较小、适合老年患者等不耐受化疗的治疗方案值得引起中国专家更多的关注。

未来，临床医生可根据患者的病情、身体等各方面因素，制定个体化治疗方案，RELEVANCE研究作为保障的R²方案，为临床医生和患者提供了更多的选择。后续需持续关注RELEVANCE研究中更多患者长时间的随访观察结果，我们期待更多数据为临床实践带来改变，以及为患者带来进一步获益。