利托那韦对几种细胞色素 P450 亚型具有高度亲和力，可抑制 CYP3A4 和 CYP2D6，诱导 CYP2C9；同时对P-糖蛋白也具有一定的抑制作用。当先诺特韦/利托那韦与通过这些途径代谢的药物联用时，会影响其疗效或增加不良反应的发生风险。

抗心律失常药物中的胺碘酮、决奈达隆和奎尼丁均由 CYP3A4代谢，普罗帕酮被 CYP2D6 代谢。利托那韦与这些药物联用时可增加药物的血药浓度，增加心律失常的风险，甚至危及生命，因此临床上禁止联用。亲脂类他汀（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀）以及大部分 CCB 类降压药物主要经由 CYP3A4 代谢，与先诺特韦/利托那韦片联用可能会导致药物的血药浓度升高，增加不良反应的风险。部分 ARB 类药物（厄贝沙坦、氯沙坦）和托拉塞米主要由 CYP2C9 代谢，联用时会产生一定的相互作用，需加强监测。

（1）抗凝药物使用推荐意见

尚未对抗凝药物与先诺特韦/利托那韦联合给药进行研究，利伐沙班在肝脏中部分代谢（通过CYP3A4、CYP2J2），在尿液中部分原型消除（通过P-gp和BCRP），与利托那韦合用使利伐沙班AUC和Cmax分别增加153%和53%。因此，应避免同时给予利伐沙班与先诺特韦/利托那韦。阿哌沙班是CYP3A4和P-gp的底物，艾多沙班与达比加群酯是P-gp底物，联合给药导致出血的风险增加。华法林是由不同细胞色素代谢的对映体的混合物，其中R-华法林主要通过CYP1A2和CYP3A4代谢，而S-华法林(更有效)由CYP2C9代谢。利托那韦短期抑制CYP3A4，更可能导致国际标准化比值（INR）降低，因此需要频繁监测INR。相比之下，普通肝素和低分子量肝素不被CYP450酶代谢，可与先诺特韦/利托那韦共同给药。

（2）抗血小板药物使用推荐意见

尚未对抗血小板药物与先诺特韦/利托那韦联合给药进行研究，替格瑞洛是直接P2Y12受体抑制剂，与CYP3A4强抑制剂（如尼马瑞韦/利托那韦）合用，导致替格瑞洛暴露量大幅增加，导致患者出血风险增加，应避免联用；氯呲格雷是一种前体药物，在体内需通过CYP3A4、2B6、2C19和1A2转化为其活性代谢产物发挥抗血小板作用，利托那韦为CYP3A4强抑制剂，利托那韦降低氯吡格雷活性代谢物的产生，氯吡格雷AUC减少51%，血小板抑制减少20%。西洛他唑被CYP3A4和CYP2C19广泛代谢，并在较小程度上被CYP1A2代谢，利托那韦增加西洛他唑的药理活性，西洛他唑说明书中建议接受强效CYP3A4抑制剂的患者可剂量减少至50 mg bid使用。

COVID-19可引起高凝状态，住院患者（通常是静脉，但也可能是动脉）血栓栓塞的风险增加。因此，对于住院患者，除非存在禁忌，应接受血栓预防，而在使用抗凝药物时，需要评估患者是否为出血低风险且无抗凝禁忌，权衡利弊后使用，由于肝素类药物与先诺特韦/利托那韦不存在潜在相互作用，抗凝药优选低分子量肝素或普通肝素（HIT病史等除外）；若患者除COVID-19住院外还有抗凝的其他基础适应证（如房颤），抗凝药物需更换为肝素类药物，以便在需要时更快地调整治疗；若还有抗血小板治疗的患者，先诺特韦/利托那韦与替格瑞洛禁止联用，并可能会降低氯吡格雷活性代谢产物浓度，两者需谨慎联用，对于单抗血小板药物治疗的，需评估两者联用期间氯吡格雷疗效短暂丧失是否可接受，对于双抗血小板治疗，由于血栓风险高，需换用其他抗病毒药物并联用肝素类药物，在三联抗凝抗血小板时更需要加强对出血风险的监测。

对于正在服用免疫抑制剂的新冠感染患者，需要使用先诺特韦/利托那韦时，需调整与利托那韦有明显相互作用的免疫抑制剂的剂量，主要包括他克莫司、环孢素、西罗莫司；而麦考酚类药物不需要进行剂量调整（详见用药建议）。先诺特韦/利托那韦疗程结束后，建议在2周内对这类免疫抑制剂进行严密血浓度监测，并用于指导剂量调整。具体用药建议如下：

利托那韦是CYP3A强效抑制剂，可升高经CYP3A代谢的免疫治疗药物的血浆浓度，如环孢素、他克莫司、西罗莫司。一项对健康志愿者的研究表明，在利托那韦（100 mg每日一次）的稳定浓度下，环孢素24小时（C24）和AUC 0-inf分别比不联用时高出15.8倍和5.8倍；环孢素的半衰期从7h延长到25h。利托那韦对他克莫司药代动力学的影响更为剧烈，他克莫司C24和AUC 0-inf分别增加了17倍和57倍。他克莫司的半衰期从32h延长至232h。利托那韦联合西罗莫司治疗HIV患者的研究推荐西罗莫司的剂量减少至1/10至1/20。而且，环孢素、他克莫司、西罗莫司为窄治疗窗药物，与利托那韦的这种相互作用可以引起这些免疫抑制剂明显的药物不良反应。而麦考酚类药物不经过CYP3A代谢，因此与利托那韦没有明显相互作用。

（1）延迟抗肿瘤治疗的时间取决于新冠感染的严重程度、肿瘤的类型和状态、延迟治疗导致癌症复发和进展的风险、合并症、治疗类型和强度以及治疗方案的不良影响。

针对上述暂停抗肿瘤治疗的情况，至少暂停10天，而先诺特韦/利托那韦疗程为5天。后续重新开始抗肿瘤治疗可基本不考虑先诺特韦/利托那韦的影响，但仍需加强监测。

（2）如果癌症无法控制而迫切需要抗肿瘤治疗的，则可由肿瘤学家自行判断，使用先诺特韦/利托那韦进行治疗。此种情况下，需考虑先诺特韦/利托那韦与抗肿瘤药物之间的相互作用，详见下表。

肿瘤患者感染新冠的严重程度与死亡率较高，美国权威机构国家综合癌症网络（NCCN）2022年发布了癌症相关感染指南（version 3.2022），在此版本中更新了感染新冠的肿瘤患者的管理

先诺特韦/利托那韦与三唑类抗真菌药物合用，可能存在复杂的药物相互作用。其中，三唑类抗真菌药物多数通过细胞色素P450同工酶代谢，并抑制细胞色P450同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4等，这些同工酶的抑制剂或诱导剂可能分别增高和降低三唑类抗真菌药物的血药浓度，而三唑类抗真菌药物本身也会增高通过CYP450同工酶代谢的药物浓度。伏立康唑与利托那韦的相互作用较为复杂，与药物剂量、合用时间及药物代谢酶基因多态性相关。目前的研究提示，伏立康唑（200mg，每天两次）与200mg日剂量的利托那韦合用10天后，AUC下降了39%，Cmax下降了24%。但在CYP2C19中间代谢型和缺乏患者中，伏立康唑的谷浓度反而升高。

另一方面，与伏立康唑合用时，利托那韦（200mg日剂量）的暴露量下降（AUC下降14%，Cmax下降24%）。说明书禁止两药联用，确需使用的，则应经权衡利弊，在监测伏立康唑血药浓度情况下谨慎联用。利托那韦可使酮康唑AUC上升3.4倍，Cmax增加55%；与伊曲康唑合用时，可能会增加两药的浓度。泊沙康唑与利托那韦合用尚无数据，因其为CPY3A4的强抑制剂，可能会增加先诺特韦/利托那韦的体内暴露量。艾沙康唑与洛匹那韦/利托那韦合用时，利托那韦体内暴露降低，艾沙康唑AUC升高96%，Cmax增加74%。考虑到这些潜在的相互作用，建议酮康唑、泊沙康唑、艾沙康唑、伊曲康唑与先诺特韦/利托那韦谨慎联用。氟康唑与利托那韦合用时，利托那韦体内暴露水平会轻微上升，不需要调整剂量。两性霉素B、卡泊芬净、米卡芬净、氟胞嘧啶与利托那韦合用缺乏数据，但从这些药物的代谢机制推断，预期无明显相互作用。

在有症状的轻中度COVID-19成人受试者中进行的多中心、随机、双盲、Ⅱ/Ⅰ 期临床研究（SIM0417-301研究）中，截至第二次期中分析（70%数据），共908 例受试者接受了至少一剂本品（先诺特韦/利托那韦0.750g/0.1g，n=457）或安慰剂（n=451）给药。该研究中，未发生与研究药物相关的严重不良事件。按照系统器官分类和出现频率（至少在2例受试者中出现且发生率>安慰剂组）列出可能出现的不良反应（见下表）：

先诺特韦主要通过肾脏清除，利托那韦主要经肝胆系统清除。因缺乏临床研究数据，目前先诺特韦/利托那韦在肝、肾功能不全患者中的使用剂量尚未发布，确需使用时，可考虑参照奈玛特韦/利托那韦的相关使用剂量，参考意见如下。

先诺特韦/利托那韦在肾功能不全患者中的使用剂量参考：

先诺特韦/利托那韦在肝功能不全患者中的使用剂量参考：

因缺乏临床研究数据，不建议使用。

尚未在18岁以下患者中开展临床研究，目前先诺特韦/利托那韦在未成年患者使用的安全性和有效性均不明确。

妊娠期间禁止使用本品。本品治疗期间以及本品治疗结束后7天内应停止哺乳。

尚无妊娠期间以及哺乳期期间使用本品的数据，因而不了解药物相关不良发育结局的风险。没有关于妊娠女性使用本品的数据，妊娠期间禁止使用本品。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，300和1000 mg/（kg/d）剂量下可见胎仔胸椎椎体哑铃状异常率升高。大量妇女在妊娠期间暴露于利托那韦，这表明与基于人群的出生缺陷监测系统中观察到的发生率相比，出生缺陷发生率没有增加。动物实验数据显示利托那韦具有生殖毒性。目前尚无哺乳期使用本品的数据。无法排除对新生儿/婴儿的风险。

对于确需经管饲给药使用先诺特韦片/利托那韦片的患者，建议将利托那韦和先诺特韦直接压碎并与水（约20~50 ml）混合，通过饲管给药；给药后用适量水冲洗管路。混悬液建议临用前配置。建议与肠内营养液或食物分开管饲，建议间隔时间2h以上。

基于先诺特韦辅料成分，推测碾碎后并不影响先诺特韦制剂，但由于尚缺乏混悬液药动学数据，一般不建议管饲给药。与空腹服药相比，食物影响先诺特韦/利托那韦AUC与Cmax，先诺特韦/利托那韦应空腹口服，故建议与营养液或食物分开管饲。