本文作者：陶振 天津市肿瘤医院

肺癌是全世界范围内发病率及病死率均居于首位的恶性肿瘤,其中约80%为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）。非小细胞肺癌的治疗涉及手术、放疗、内科治疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗手段,并逐步走向个体化。近年,由于放射物理及放射生物学的进步,放射治疗在NSCLC的治疗中取得了不俗的进展。尽管如此,放疗抗拒导致的局控不佳及肿瘤复发,仍旧是治疗失败的主要模式。 传统放疗仅针对肿瘤细胞,缺乏对肿瘤微环境尤其是免疫系统的干预。随着肿瘤免疫学的发展,肺癌的免疫治疗越来越受到重视。与以往认为放疗只具有免疫抑制作用的观点不同,研究表明局部放疗,尤其是大分割立体定向放疗（or stereotactic ablative body irradiation （SABR））可促进机体抗肿瘤免疫反应。肿瘤细胞通过释放多种免疫抑制因子以及招募免疫抑制细胞,导致免疫抑制微环境阻碍抗肿瘤免疫反应。而SABR能够促进肿瘤相关抗原的表达以及促进新的肿瘤抗原产生,激活抗肿瘤免疫反应。虽然放疗一方面能够促进T细胞向肿瘤聚集并诱导相关肿瘤抗原表达,增强T细胞识别肿瘤细胞的能力,但另一方面放疗又导致肿瘤局部微环境改变,肿瘤细胞通过释放多种免疫抑制因子,抑制了效应T细胞的功能。因此,课题组通过联合SABR和细胞凋亡促进剂SMAC mimetics有效地将局部放疗与全身免疫治疗相结合,强化SABR抗肿瘤免疫效应,成为非小细胞肺癌治疗的一大利器。

非小细胞肺癌分Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期，脑转移属于Ⅳ期，的确病期很晚，但并不是有脑转移，就没有治疗的获益了。随着医学的进步， 针对脑转移灶的治疗方法很多。脑转移瘤的治疗因转移瘤的个数和是否有驱动基因的突变而不同。胸部病变局限，只有单发的脑转移灶小于等于3cm，可以手术切除+全脑放疗（中位生存期9~10 月），或者放射手术治疗（中位生存10 月）。如果病灶较大，或处在重要的位置，可以大分割放疗。同时对肺部原发灶进行疗。如果胸部病变局限，只有5 个以下的脑寡转移病变，可以行放射治疗+ 靶向治疗或全身化疗。《美国医学会杂志》（JAMA）杂志发表一项研究，（SBRT）与全脑放疗相比，颅内疾病率更高，能更好地保护患者的认知功能SBRT 已成为寡转移的标准治疗模式。如果颅脑转移病灶超过5 个，这时候治疗主要是以改善生活质量为主，全脑进行放疗以减缓头痛、头晕等症状。靶向药物对驱动基因阳性的颅脑转移灶有治疗作用。靶向药物为小分子药物，较易透过血脑屏障，在脑内聚集，使驱动基因阳性的脑转移瘤中位生存期提升至12 个月以上。如果靶向治疗有效，颅内病灶还需要放射治疗吗？一项发表于美国《临床肿瘤学杂志》（JCO，被肿瘤医师高度认可影响力大的期刊）的文章发现，接受EGFRTKI靶向治疗的脑转移患者，中位生存期是30 个月，这其中立体定向放疗于（SRS）放疗结合的中位生存期为46 个月（即一半的脑转移患者活了超过46个月的时间），全脑放疗结合的为30个月，只有EGFR-TKI的为25个月。如果驱动基因阳性，且无症状，可以考虑相应的靶向药物治疗；如果驱动基因阳性，颅外病变稳定，可考虑SRS 或SBRT 后靶向治疗；如果驱动基因阳性且颅内病变有症状，考虑放疗联合靶向治疗。如果驱动基因阴性，为寡转移患者，SBRT 联合或不联合全身化疗；如果驱动基因阴性，为多发转移者，全脑放疗联合或不联合全身化疗。

作为骨髓移植的预处理方案,全身照射广泛用于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等恶性肿 瘤的治疗,传统照射方法由于正常器官受量过大而带来较多的并发症,本课题组提出了 一种新的基于常规加速器的旋转平移全身调强照射技术,本研究从放射治疗的整个过程 包括CT定位、治疗计划设计、治疗计划的模拟及实施治疗四个步骤来建立这种治疗技术 ,对该技术中的治疗长度与宽度、多个射野中心的计划设计方法和照射设备的可实施性 等方面进行了研究,并与三个中心的治疗技术进行比较,结果证实了该技术的可行性和 优势。主要得到了以下几个方面的结果： 

(1)通过该研究的计划设计实验,确立了较大治疗范围靶区的最优化的计划 设计方法,包括射野数目、射野角度设置、不同子野数目和子野面积等参数对计划质量 的影响;通过一种新的计划优化方法解决了三个中心计划设计方法中的射野衔接问题,避免了高剂量和低剂量区的产生,降低了对应的并发症发生概率。 

(2)新技术和三个中心的技术都满足了靶区剂量分布的要求,同时新技术的危及器官平均剂量比传统照射方法降低了1.28～2.35倍,三个中心的技术危及器官平均剂量降低 了1.22～2.05倍。 

(3)通过仿真体模、热释光和胶片测量验证,显示了靶区和危及器官的较好的剂量 准确性,体模实验显示剂量准确性在4%以内;三维电离室矩阵剂量准确性验证通过率结果为97.3%±2.2%,并通过CBCT进行了摆位误差验证,显示摆位误差在接受范围以内。 

(4)按照放射治疗的整个过程包括CT定位、治疗计划设计、治疗计划的模拟及实 施治疗四个步骤建立了新技术和三个中心的技术,并达到了临床应用的水平,预期可以提高靶区适形度及剂量,降低重要器官剂量,减少并发症。本研究为全身照射的调强放射治疗应用于临床提供了理论支持,有助于在较大范围 内实现全身照射的调强放疗,为广大患者提供更好的个体化治疗。

自动勾画软件在肿瘤放射治疗教学的应用

本文作者：马海琳 西安交通大学附属第一医院

肿瘤放射治疗学是目前医学科学中发展最快的学科之一,技术的进步促成了精准放疗时代的到来,庞大的信息量和工作量也带来更大挑战;借助于新媒体和人工智能促使工作高效、精确成为必然。自动勾画软件在临床的应用与推广,并逐步拓展到临床教学领域,可有效节约教学资源,节省带教时间,提高计划靶区和危及器官勾画的一致性和规范性,增进对课程内容的掌握和理解;同时激发学生学习兴趣,提升教学效果。 

放射治疗是恶性肿瘤常规治疗手段之一。随着医学影像、功能与分子影像、放射治疗设备与技术的进步，促成了精确放疗时代的到来；与日俱增的精确放疗需求，迫切地要求医务人员提高工作效率，满足患者及时、高效、精确治疗的渴望。精确放疗依赖于计算机断层扫描成像（ＣＴ）、核磁共振成像（ＭＲＩ）、正电子发射断层扫描成像（ＰＥＴ／ＣＴ）、锥形束计算机断层扫描成像（ＣＢＣＴ）和相应的医学图像信息智能处理技术，临床靶区（ＣＴＶ）、危及器官（ＯＡＲ）的高精度勾画是实施精确放疗的前提和关键技术。目前，临床上主要依靠医生手工勾画ＯＡＲ、ＣＴＶ，不仅效率低下，而且主观性较强；因此，借助计算机信息处理和人工智能技术的发展，提供肿瘤放射治疗ＣＴＶ和ＯＡＲ智能化、自动化勾画软件来解决问题，必然有广阔的应用前景。肿瘤放射治疗学是专科医学教育阶段课程，基本内容涉及医学影像学、临床病理学、肿瘤学、放射物理学、放射生物学、放射治疗技术及其他临床学科，涵盖知识面非常广泛^［１］。我国现有的专科医学教育多采用大班授课、分组实习为基础的传统教学模式，在实际教学工作中已经显现出不足，基于带教教师的认识和临床经验，对于同一危及器官（ＯＡＲ）和临床靶区（ＣＴＶ），不同的教师会有不同的勾画结果，甚至同一教师在不同时期亦有所不同，致使临床教学缺乏系统性、规范性和实践性。因此，要充分认识肿瘤放射治疗学科的专业性与特殊性、实践性与拓展性，在传统教学模式的基础上，充分利用新媒体教学、靶区自动勾画软件等现有资源，扬长避短，开展肿瘤放射治疗学的临床教学工作。

放射治疗的实施过程

肿瘤放射治疗是一个复杂的过程，需要肿瘤放疗医师、模拟定位技师、物理师、剂量师、治疗技师、护士等多重角色参与，涉及到成像系统、定位系统、计划系统、治疗系统、质控ＱＡ 系统、信息管理系统等多个独立的子系统。其中，靶区勾画是临床医生和放疗专业医学生所必须掌握的基本技能。针对基于单一ＣＴ、ＭＲＩ或ＰＥＴ影像进行肿瘤靶区勾画的不足，需要联合肿瘤诊断ＰＥＴ／ＣＴ、ＰＥＴ／ＭＲＩ、ＭＲＩ、增强ＣＴ和放疗模拟定位ＣＴ、在线ＣＢＣＴ等临床上所有可用影像信息进行肿瘤放疗靶区和危及器官高精度勾画。

传统手工勾画的优缺点

医生根据患者ＣＴ图像、ＣＴ／ＭＲＩ、ＣＴ／ＰＥＴ等融合图像手动勾画放疗靶区和危及器官，目的是最大限度提升靶区内放射剂量，而周围正常组织或器官免受或减少不必要的放射损伤。手动勾画需要逐层阅片、勾画，其优点是可详细了解肿瘤病变信息、毗邻关系，全面而准确的勾画出ＣＴＶ和ＯＡＲ。然而，其缺点同样突出，勾画过程非常耗时；特别是头颈部恶性肿瘤，如鼻咽癌、口咽癌等，在解剖结构上，肿瘤周围众多危及器官毗邻，且常纠缠不清。放疗医生不仅仅是靶区勾画，更为重要的是针对每一位患者制定合理的、个体化诊疗方案和全程管理；勾画靶区、计划设计耗时过长，降低诊疗效率的同时，更是延误了患者的治疗时间，易造成医患矛盾，不利于构建和谐的医患关系。

在制定放射治疗计划过程中，医生基于患者ＣＴ图像、ＣＴ／ＭＲＩ融合图像勾画出ＯＡＲ，而一个标准的ＣＴ图像包含上百张图片，医生需要单独在每个二维断层中勾画出危及器官的位置，其过程耗时；并且依赖于医生认知水平和熟练程度，不同层次的医生效率参差不一；尤其是在基层医院，缺乏经验丰富的放疗科医生，更为拖沓。ＣＴＶ 是靶区勾画技术难度最高、最耗时的部分，是放射治疗控制肿瘤、防止复发转移的关键；受限于每位医生的从业机构、知识结构、认知水平和临床经验，专家勾画与低年资医生勾画的重合程度较低；因为每位医生的从业经历和经验不同，具体的治疗方案也会不同，靶区兼顾的侧重点也不尽相同，很难有统一的标准。

自动勾画软件的临床应用

肿瘤放射治疗的基础是依据医学影像、功能与分子影像技术来明确肿瘤部位、边界，准确区分肿瘤与周围正常组织器官的解剖关系。常规ＣＴ图像分辨率较低，故不能仅凭ＣＴ图像来准确区分肿瘤边界。因此，利用自动勾画软件系统的图像配准与融合技术，将增强ＣＴ、ＭＲＩ及ＰＥＴ／ＣＴ等多模态影像与定位ＣＴ相结合，直观地显现更全面、精细的解剖结构信息，从而有助于靶区的精确性；在提高临床靶区受照射剂量的同时，降低危及器官放疗并发症的概率。ＯＡＲ、ＣＴＶ的智能化、自动化勾画，其步骤包括：① 肿瘤多模态影像重建、配准、融合等；② 自动提取肿瘤影像特征，从ＣＴ、ＣＢＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ等多模态图像数据中提取相应的肿瘤影像组信息；③ 采用深度学习、人工智能、几何水平集和／或统计理论方法等，进行ＣＴＶ 和ＯＡＲ的智能化、自动化勾画。

目前，常用的自动勾画软件，如ＭＩＭ、ＡＢＡＳ等能够自动勾画正常组织、器官和多模态图像配准融合，能有效解决手工勾画效率低、主观性强、精度差等问题，并最终影响放射治疗计划精确性和治疗疗效等^{［２－３］}。它可以处理一整幅包含所有切片的ＣＴ图像，以及一次性勾画所有ＯＡＲ，不需要很复杂的预处理及后处理；能够在保证靶区勾画高精准的前提下，将勾画时间大大缩短。阴秀娟等^［４］用ＡＢＡＳ自动勾画软件评估了４０例头颈部肿瘤ＯＡＲ自动勾画的几何精度，得到了与医生手工勾画偏差较小的结果，节省了４２％～７２％的勾画时间。自动勾画完成，医生只需要对自动勾画的靶区进行审核、微调和修改，大大提高了工作效率、减少了工作量；同时经过自动勾画的影像可以给低年资医生和医学生提供参考，提升勾画准确率，减少出错概率，实时地帮助医生提高靶区勾画的效率^{［５－６］}。自动勾画软件系统可以存贮已经勾画好的相关靶区的先验数据集，通过找出与待勾画病灶最相似的靶区勾画方案，与模板相配准，实现靶区的自动勾画；在节省勾画时间的同时，提高靶区和危及器官勾画的一致性和规范性^［７］。但是，基于图谱库的ＯＡＲ、ＣＴＶ自动勾画，对于结构差异和解剖部位不同的勾画效果有所差别，需审核、修正才能满足临床需要^［８］。统计分析发现，对于ＯＡＲ的勾画，专家勾画与自动勾画的重合程度达到８５％左右；ＣＴＶ的实现难度会稍大一些，因为每位医生的认知水平和经验不同，很难做到统一。因此，数据库数量越大越全，选择模板图像的吻合度越高，自动勾画会越精确。同样在制定放射治疗计划过程中，基于大数据进行计划自动设计，基于先验知识自动制定最优放疗计划。针对每一例患者的治疗计划，通常需要放疗医师与物理师、剂量师对治疗计划进行讨论和反复修改，从而增加了工作量、延迟计划时间。我们让自动勾画软件系统学习优秀医生和剂量师的经验，解决耗费时间、计划质量参差不齐等问题；通过分析病例，根据分配的优先级别选择最终方案的先验的变化范围，在分钟量级内优化出最优放疗计划。

自动勾画软件在肿瘤放射治疗教学的应用

自２０１６年购买ＭＩＭ 软件并临床应用，主要用于头颈部肿瘤及妇科肿瘤的靶区和ＯＡＲ自动勾画，并逐步开展临床教学。针对不同期别头颈部恶性肿瘤的靶区勾画，因其解剖位置特殊、复杂的淋巴引流分区，相对狭小的空间内功能重要的危及器官众多，包括脑干、脊髓、眼球、晶体、视神经及视交叉、内耳、中耳、腮腺、颌下腺、颞颌关节、下颌骨、口腔、喉等危及器官或组织。传统的人工勾画需要高年资医师连续工作４～８小时方能完成，且随着放疗的进行，部分患者会出现体重减轻、肿瘤缩小、组织水肿等现象，导致解剖结构的形变，从而需要多次勾画，进一步加重了工作负担。现阶段我们已积累、筛选构建了部分头颈部肿瘤及妇科肿瘤图像数据库，用于临床工作与教学；数据库中包含ＣＴ图像和医生手动勾画的靶区与危及器官轮廓信息。在临床教学过程中，例如鼻咽癌患者，首先由上级医师指导年轻医师、研究生实习医师，选取合适病例，取仰卧位，以头颈肩热塑膜固定，选择飞利浦大孔径螺旋ＣＴ，以３ｍｍ 层厚行增强扫描ＣＴ 图像，扫描得到的ＣＴ图像数据传送至医生工作站，由年轻医师在数据库中选取相应的模板自动勾画ＣＴＶ和ＯＡＲ，自我修改后再由上级医师审核并适当修改。通过近两年的教学实践，基于图谱数据库的ＭＩＭ 软件系统，有效减少了勾画时间，时长缩短为２～４小时，主要体现在ＯＡＲ自动勾画。在妇科肿瘤如宫颈癌的靶区勾画中，时间缩短约１／３，这可能与宫颈癌放疗计划涉及ＯＡＲ数目较少、膀胱充盈与排空状态等有关。

ＭＩＭ 软件系统的应用，保证自动勾画精度基本达到手工勾画的要求，但对于小体积器官如视神经、视交叉，边界欠清器官如颞叶，仍与手工勾画存在一定偏差。相比于传统的手工勾画，我们发现自动勾画软件具有诸多优势。年轻医师可以调阅数据库中已有的典型病例和不同期别的肿瘤图谱资料，便于初学者自学和重复学习；在自动勾画基础上自我修改，减少了因经验、认识不足出现错误和漏洞的可能，同时减少了人为误差和差异，增加了靶区勾画的一致性；最后由上级医师审核，可以及时发现问题、修正错误与不足，加深理解，有力地促进的年轻医师的快速成长。在今后的临床实践和教学工作中，随着更多的患者资料积累、筛选进入数据库，并根据患者的性别、年龄、体重、肿瘤位置、肿瘤体积、临床分期（ＴＮＭ）等基本信息进行分组，必将获得更好的形变结果，进一步提高勾画的精确性、缩短勾画时间、减少勾画差异。

为适应和满足现代高等医学教育的发展和社会对高素质医学人才的需求，低年资医师和医学生的临床实践能力和科研创新能力是当前培养的重中之重。专科教学应顺应教学改革的变化和趋势，有效整合优势资源，提升教学质量^［９］。在目前教学体系，肿瘤学专科教师资源相对匮乏，他们承担繁忙的临床工作和科研任务，难以抽出更多时间手把手带教，提升学生阅片、靶区勾画及计划设计等能力。因此，借助多媒体、微信群或公众号等^［１０］平台将肿瘤学基础知识、诊疗规范、学科进展、靶区勾画指南与共识等定向推送，并与自动勾画软件系统有效衔接，优化课程设计，拓展教学内容，增加实战演练，提高教学质量；通过理论与实践的结合，培养低年资医师和医学生临床思维和实战能力，使临床教学立体感增强，便于知识融会贯通，提高临床实践能力，改观岗位胜任能力。利用新媒体教学^［１１］和自动勾画软件系统，将典型病例的影像学诊断、精准放疗靶区勾画与计划设计，形象、直观地呈现出来；不仅可以提高学生对授课内容的掌握和理解，同时激发学习、参与的兴趣，从而提升教学效果。

医学是与生命打交道的科学，是客观的、严谨的；作为肿瘤放射治疗专业的医师和医学生，靶区勾画和计划设计是必备临床技能，自动勾画软件简化了工作流程，减少了工作量，提高了靶区勾画的规范性、一致性和精确性；但不能因此而懈怠，要充分认识到肿瘤临床靶区（ＣＴＶ）和危及器官（ＯＡＲ）的重要性，避免因工作失误而造成不可挽回的放射损伤。在全面信息化的时代，医学大数据的宝贵性和重要性与日俱增；基于大数据的自动勾画软件系统，在精准放疗的应用和临床教学必然有着广阔的前景^［１２］。