肿瘤免疫治疗是通过激活机体自身的免疫系统，利用机体产生的免疫活性物质和免疫细胞对肿瘤细胞进行杀伤、清除的治疗方法，至今已有上百年的历史。

目前，新型抗肿瘤免疫治疗药物在临床上逐渐得到广泛应用，对乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、非小细胞肺癌等癌种疗效良好。

非特异性免疫治疗是利用人体固有的免疫功能对入侵的抗原物质进行清除、杀伤的治疗方式，虽然不具备特异性，但是非特异性免疫反应速度快、作用范围广，并且具有高度的稳定性和遗传特性，在肿瘤的免疫治疗中仍占据非常重要的地位。

非特异性免疫治疗抗肿瘤的药物主要有主动免疫调节剂、细胞因子以及其他体外免疫活性物质，其中主动免疫调节剂主要是通过激活非特异性免疫细胞，促进免疫活性物质释放，促进淋巴细胞增殖等方式发挥抗肿瘤作用。

胸腺肽类（thymosin）是胸腺上皮细胞分泌的一组具有多种生物活性的多肽，它是自体活性物质，不具备免疫原性。胸腺肽类制剂中，以胸腺肽 α1 的活性最高，在抗肿瘤和免疫调节方面显示出巨大的临床价值，原研药是来自美国赛生的注射用胸腺肽 α1（日达仙），国产则是以成都地奥的注射用胸腺肽α1（迈普新）为代表。

Yang 等对进展期肝癌患者肝动脉化疗栓塞（TACE）术后采用胸腺肽 α1 联 合FOLFOX4 化疗方案进行治疗，患者7个疗程全身化疗结束后，病情达到完全缓解（CR）。Zuo对晚期肝癌患者术后使用索拉非尼耐药后采用 PD-1 抑制剂联合胸腺法新双药免疫治疗，患者免疫指标持续上升，病情明显好转。

细胞因子是由免疫细胞和相关细胞分泌产生的具有广泛生物学活性的小分子蛋白，具有极强的免疫活性，可在细胞间传递信息，在临床肿瘤治疗和机体炎症反应中发挥重要作用。

目前，以 α 干扰素（IFN-α）、粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）和白细胞介素 2（IL-2）在免疫调节领域应用广泛。科学家对 IL-2 的研究不断深入，包括对其进行改造修饰、受体研究、改良、创造工艺途径等。如百时美施贵宝和赛诺菲文献进行的聚乙二醇化 IL-2研究，Garcia 等文献对 IL-2 受体研究得到的诱导性更强，特异性更高的 IL-2“超级酶”（superkine），并正在积极进入临床。

特异性免疫治疗是利用人体特异性免疫功能对入侵的抗原物质进行杀伤，对机体内异常细胞进行清除的治疗方式。特异性免疫反应速度较慢、但具有高度特异性，对于许多重大疾病显示出非常重要的临床价值，是目前研究的热点和重点。新型特异性抗肿瘤免疫治疗的药物和治疗手段主要有免疫检查点抑制剂、细胞免疫治疗、肿瘤疫苗和溶瘤病毒等。

活化的 T 细胞能够有效清除病原体和异常细胞，是机体特异性免疫的主要方式。在具有强大杀伤力的同时，其细胞毒性也是隐患。随着对 T 细胞调节机制的深入了解和研究，发现 T 细胞表面存在免疫检查点分子，发挥负向调节的作用，保护机体正常细胞不受 T 细胞伤害，维持机体的免疫稳态。但肿瘤细胞能利用 T 细胞表面的检查点分子逃避 T 细胞的清除。

对此，免疫检查点抑制剂应运而生，它能够阻断 T 细胞受到检查点的抑制，从而杀伤肿瘤细胞。目前，免疫检查点抑制剂分2类：PD-1/PD-L1 抑制剂与 CTLA-4 抗体。

1.1 CTLA-4 抗体

 CTLA-4 是 CD28-B7 免疫球蛋白超家族成员，表达于活化的 T 细胞表面。它作为免疫检查点下调免疫应答，从而抑制 T 细胞的增殖与活化。

1987 年，Golstein 首次发现并鉴定了CTLA-4。1996 年，Allison 首先提出免疫检查点概念，并用动物实验证实了CTLA-4 抗体具有抗肿瘤作用，研发出 CTLA-4 单克隆抗体伊匹木单抗（Ipilimumab）。除此之外，阿斯利康研发的 Tremelimumab被美国食品药品与药物管理局（FDA）授予治疗恶性间皮瘤的孤儿药。

伊匹木单抗 是活化的 T 细胞和抑制调节性 T 细胞表达的抗 CTLA-4 的全人源单克隆IgG1κ 抗体，于 2011年3月25日被 FDA 批准作为单一疗法用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的初治患者或未化疗患者。作为第一种改善晚期黑色素瘤患者的总生存时间的 CTLA-4 制剂，其临床试验进展迅速。Hodi 等应用伊匹木单抗治疗黑色素瘤Ⅲ期或Ⅳ期患者，发现其改善了晚期黑色素瘤患者的生存情况。Lynch等应用伊匹木单抗联合紫杉醇和卡铂治疗非小细胞肺癌患者，发现其联合紫杉醇和卡铂的分期治疗改善了非小细胞肺癌患者的免疫相关的无进展生存（PFS）期。Reck等进行的 CheckMate-9LA 实验结果显示，双重免疫疗法与有限疗程的化疗联合治疗都能使非小细胞肺癌（NSCLC）患者获益。

基于此，2020年5月27日，FDA批准了纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合2周期含铂双药化疗用于一线治疗转移性或复发性非小细胞肺癌且无EGFR或 ALK基因变异的患者。在不良反应方面，伊匹木单抗不会引起骨髓抑制、脱发、呕吐等细胞毒性反应，但能解除免疫抑制，活化T细胞，因此，会引起免疫相关性毒副反应（irAEs）, 主要表现为各类炎症如皮炎、肝炎、炎性肌病、内分泌相关腺体炎症（肾上腺、垂体、甲状腺）等，以及消化道不良反应如胃肠道出血和穿孔等，不良反应可在停药后消失，且可以使用糖皮质激素逆转 。

1.2 PD-1/PD-L1 抑制剂

 PD-1 和程序性死亡配体（PD-L1）是一对负性免疫共刺激分子。PD-1 位于淋巴细胞表面，PD-L1 位于组织细胞表面，两者相互结合，可以抑制淋巴细胞功能，促进 Treg 细胞的功能，从而诱导活化的淋巴细胞凋亡，在机体免疫调节中发挥着重要作用 。

1992年，Tasuku首次发现了PD-1，为PD-1/PD-L1抗体出现打下了基础，由此，Tasuku Honjo 与 James Allison 共同获得 2018 年诺贝尔生理医学奖。基于对 PD-1/PD-L1 的深入研究，百时美施贵宝于 2014 年推出了全球首个 PD-1 抑制剂——纳武利尤单抗，并于 2018 年在我国获批上市。随后，帕博利珠单抗也获批上市。同时，PD-L1抑制剂如阿替利珠单抗（Atezolizumab）、德瓦鲁单抗（Durvalumab）、阿维单抗（Avelumab）都相继以不同的肿瘤适应证上市。

随着生物制药技术和国内医药企业自主创新能力不断提高，我国 PD-1/PD-L1 抑制剂也不断涌现。2018 年我国自主研发的首个 PD-1 抑制剂特瑞普利单抗成功获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤，打破了国外免疫抗肿瘤新药在中国的垄断。随后，国内自主研发的信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗相继获批上市，并积极开展临床观察。全球所有PD-1/PD-L1研发中，50%以上由中国企业研发或合作开发。

PD-1/PD-L1抑制剂可以不受肿瘤类别的限制，对各类肿瘤都能发挥较好的治疗效果。接受PD-1 抑制剂治疗的患者，同样会出现irAEs, 主要以各类炎症为主，如肺炎、肾炎、消化道炎症以及内分泌问题等。

除此之外，还可能会出现肿瘤生长速度快速增长的情况，称之为“肿瘤爆发式进展”，这和年龄以及基因扩增相关，且在携带MDM2/MDM4 或者 EGFR 基因扩增的患者中更容易出现。卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的 PD-1 抑制剂，自 2015 年起，其已在国内外开展了一系列治疗多种恶性肿瘤的临床研究，于 2019 年 5 月国家药品监督管理局（NMPA）获批上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤治疗。它的在研适应证包括肺、肝、淋巴等8 个部位的肿瘤，是国产PD-1单抗中在研适应证最多的。Fan等进行卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为小细胞肺癌二线治疗的PASSION研究为小细胞肺癌的二线治疗提供了免疫联合靶向的新证据。Zhou 等 对 412 例EGFR 或 ALK 突变阴性的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，以 1∶1 随机接受卡瑞利珠单抗联合化疗，其结果均显著优于单纯化疗组。

此外，卡瑞利珠单抗也作为 Ⅳ期非鳞非小细胞肺癌一线推荐治疗方案并被写入《中国临床肿瘤学会（CSCO）常见恶性肿瘤诊疗指南 2020》。特瑞普利单抗是最早上市的国产 PD-1 单抗，同时，也是首个向 FDA 提交上市申请的国产 PD-1 单抗，其在 2018 年获批二线治疗黑色素瘤。特瑞普利单抗的在研适应证包括肺、肝、肾等 10 个部位的肿瘤。

Tang 等对 128 例黑色素瘤患者进行的 POLARIS-01 研究显示了特瑞普利单抗在晚期黑色素瘤患者中有可控的安全性和持久的临床反应。Wang 等进行的 POLARIS-02 研究，其结果理想，有将近一半的患者肿瘤出现退缩（45.6%)，缩小≥ 30% 的占到 30%。替雷利珠单抗是百济神州自主研发的人源化血清免疫球蛋白 G（IgG），其在研适应证包括肺、肝、鼻咽等 7 个部位的肿瘤。Shen 等  进行的替雷利珠单抗 rATiONaLe 102 临床研究，其结果理想且耐受性良好，未发生非预期的安全性事件。Wang 等 进行的 RATIONALE 307 研究结果显示，在鳞状非小细胞肺癌患者中，替雷利珠单抗联合化疗表现出良好的抗肿瘤活性及持久的疗效，且耐受性好。

细胞免疫治疗是采用人体自身免疫细胞，经过体外培养，增强其靶向性杀伤力并且同时增加其数量，然后再回输到人体发挥特异性杀伤肿瘤细胞的治疗方式，能够预防肿瘤的复发和转移。其中，嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T）已经开始进入临床，在血液瘤治疗方面表现突出，引领着抗癌治疗进入新的时代。除此之外，CAR-NK 等也在安全性和实体瘤方面表现出优势和潜力，是未来关注和发展的重点和热点。

CAR-T 是利用基因工程技术对患者 T 细胞进行改造修饰，使其表面表达 CARS 分子，进而再回输患者体内的新型免疫抗肿瘤治疗方法。通过改造后的 CAR-T 细胞能特异性地识别和杀伤肿瘤细胞，是目前最先进的免疫抗肿瘤治疗方法之一。1989 年，Gross 等首次提出了CAR-T 的概念，并构建出嵌合抗原受体，并发现经修饰后的 T 细胞能识别肿瘤抗原，具备靶向抗肿瘤活性，发挥抗肿瘤作用，且不具备 MHC 限制性。2017 年 8 月，Kymriah 获得 FDA 批准 上市，成为全球首个获批上市的 CAR-T 产品。主要运用于治疗 3~25 岁复发或难治性急性淋巴细胞白血病的患者。

2017 年 10 月，Yescarta 静脉输注悬浮液获 FDA 批准上市，用于治疗成年特定类型大 B 细胞淋巴瘤患者。2020 年 7 月，吉利德旗下 Kite Pharma 新的 CAR-T治疗产品 Tecartus 用于治疗诊断为套细胞淋巴瘤的成年患者获批上市，成为全球第三款 CAR-T 产品。2019 年 10 月 31 日，Kymriah 在我国临床试验申请获得默示许可 , 适应证为复发性或难治性侵袭性 B细胞非霍奇金淋巴瘤。

目前，中国有超过 77% 的细胞免疫疗法处于临床试验阶段，预计中国自主研发 CAR-T 疗法有望在2 年 内 上市。Fang 等进 行 的 PD-1-meso CAR-T细胞治疗 1 例 54 岁晚期卵巢浆液性腺癌女性患者的研究，是上海细胞治疗团队自主研发的新型 T 细胞治疗技术首次在实体肿瘤临床获得明显疗效的案例，同时也是国际上第一项关于 CAR-T 自分泌 PD-1抗体治疗实体肿瘤的临床研究；Shi 等进行的靶向 GPC3 的 CAR-T 细胞疗法治疗晚期肝癌的 I 期临床研究，是全球首个靶向 GPC3 CAR-T 细胞治疗肝癌的临床试验，接受该治疗后患者耐受性良好、罕见严重毒副反应，并初步显示出较好的临床获益。

CAR-T 在肿瘤治疗方面取得了突破性成就，其主要的不良反应是脱靶效应以及细胞因子风暴。由于 CAR-T 细胞的治疗靶点可能同样存在于正常细胞，因此，在进行抗肿瘤治疗的时候，正常细胞可能会被杀伤，甚至导致患者死亡；同时 CAR-T 细胞在发挥治疗作用的时候会促进大量细胞因子分泌，容易发生细胞因子风暴而导致严重后果；CAR-T 治疗可能还会出现神经系统毒性，包括焦虑、脑水肿等。

自然杀伤细胞（NK 细胞）是人体另一种重要的免疫细胞，占所有循环淋巴细胞的 15%，表现出抗肿瘤活性。因为 NK 细胞能够识别和分解肿瘤细胞，周期短，杀伤作用强，因此，同样能够通过 CAR 修饰增强抗肿瘤的能力。与 CAR-T 相比，CAR-NK 具备细胞来源更广泛、安全性更高的优势。

NK 细胞与 T细胞产生的细胞因子种类不同。CAR-NK 细胞通常产生 IFN-γ和 GM-CSF，而 CAR-T 细胞通常分泌促炎性细胞因子如 TNF-α、IL-1 和 IL-6 等，易诱导细胞因子风暴。Li 等 研究出 NK-CAR-iPSC-NK 细胞，能够显著降低小鼠肿瘤负荷，与 CAR-T 作用相当，同时，没有细胞因子风暴和神经毒性等 CAR-T 常见的不良反应。

临床前研究表明，CD19-CAR-NK 细胞对血液系统肿瘤有很高的应答率。CAR-NK 相关的其他临床试验也正在进行中，如NCT02742727、NCT0338978、NCT02944162 等。

肿瘤疫苗是利用患者的免疫系统诱导产生持续抗肿瘤活性，以达到预防和治疗肿瘤复发或转移的方法。最早的肿瘤疫苗于 1994~1995 年开发，测试了未突变的，共有的肿瘤相关抗原，这些抗原已被证明具有免疫原性并能够在少数晚期癌症患者中引起临床反应。几十年来，随着理论技术的不断进步，人们在研究开发肿瘤疫苗方面取得了长足的进步。

溶瘤病毒是一种能靶向性感染肿瘤细胞并在细胞内复制 , 从而起到杀伤肿瘤细胞作用的新型免疫抗肿瘤疗法，包括疱疹病毒、腺病毒、痘病毒、逆转录病毒、呼肠孤病毒等。