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凭借FRESCO研究中的出色表现，中国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物呋喹替尼于2018年在国内获批上市，成为转移性结直肠癌（mCRC）患者的三线标准治疗方案。近期，武汉大学中南医院周福祥教授、王文博博士团队的一项单臂、开放性、多中心临床研究将呋喹替尼联合化疗前移至一线用药，初步研究结果显示治疗ORR为75%，DCR达100%。本期我们邀请到主要研究者周福祥教授，与大家分享当前mCRC患者群体面临的生存挑战难题，传递最新的研究成果。
专家介绍
周福祥 教授
武汉大学中南医院
教授/主任医师（一级）、博士生/博士后导师
湖北省政协十一届委员
武汉大学中南医院腹部肿瘤放化疗科主任
武汉大学中南医院伦理委员会副主任委员
湖北省自然科学基金杰青基金获得者
肿瘤营养与代谢杂志副主编
全国高校（八年制临床医学）教材《肿瘤学》编委
中华放射医学与防护杂志编委
中国抗癌协会肿瘤营养专委会常委兼代谢治疗学组副组长
中国医师协会结直肠肿瘤分会放疗专委会委员
CSCO胆道肿瘤专家委员会常务委员
CSCO肿瘤营养专家委员会委员
中华医学会放射肿瘤学分会放射生物学组/胃肠学组委员
湖北省抗癌协会肿瘤营养与代谢专业委员会主任委员
湖北省药物与器械临床评价学会肿瘤评价分会主任委员
湖北省抗癌协会放射治疗专委会副主任委员
ASCO会员
主持国家自然科学基金4项
王文博 博士
武汉大学中南医院
医学博士，副主任医师
武汉大学中南医院肿瘤中心腹部肿瘤病区
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤营养治疗专委会委员
湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专委会委员
湖北省抗癌协会胃癌专委会青委会委员
湖北省抗癌协会肿瘤代谢与营养专委会委员
湖北省医学会放射肿瘤治疗学分会青委会委员
湖北省临床肿瘤协会青委会常务委员
湖北省预防医学会肿瘤预防与控制专委会委员
武汉市医学会放射肿瘤治疗学分会青委会副主委
武汉市医院协会临床营养分会副主委
武汉市医学会临床营养学会委员
主持国家自然科学基金、教育部博士点新教师基金、CSCO临床肿瘤学研究基金、武汉大学自主科研项目
作为主要参与人完成“国家973前期，国家863”子课题
目前晚期结直肠癌一线治疗的标准策略以及未满足需求有哪些？新冠疫情反复对临床正常诊疗的开展带来了怎样的不良影响？
周福祥教授：mCRC一线治疗已有标准策略。抗EGFR单抗西妥昔单抗及抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗分别对左半和右半结肠癌的治疗存在一定优势，靶向用药明确提高了既往单纯化疗时代mCRC治疗的有效率并延长了患者总生存期（OS）。遗憾的是，靶向药联合化疗的总有效率仅65%左右，仍有很大的提升空间，需要让更多的患者得到更有效的治疗。此外，以上两种靶向药物均需静脉给药，给药方式存在一定的不便利性，尤其是在维持治疗阶段，再加上当前新冠疫情仍处于反复状态，患者住院用药确有不便。现有矛盾和需求进一步激发了我们在这方面探索的动力。现阶段，口服靶向药物仅推荐为mCRC三线用药，研究数据显示呋喹替尼三线治疗mCRC患者可显著降低约70%的复发风险。因此，前移口服靶向药物，尤其是前移至一线联合化疗用药，是非常有必要进行探索的重要研究方向，探索其疗效和安全性，同时也可为患者用药增加便利性。
最近由您牵头开展的“呋喹替尼联合mFOLFOX6/FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌”的单臂、开放性、多中心临床研究入选了2023年的ASCO GI，请您介绍一下您研究设计的理念，以及该研究数据是否达到您的预估？
周福祥教授：呋喹替尼三线治疗mCRC的疗效已非常明确。多项国内外研究均已证实呋喹替尼可降低70%左右的进展风险，国内研究中呋喹替尼降低疾病进展风险可达到74%[1]，国外研究中呋喹替尼三线及后线治疗可降低的总进展风险约68%[2]。mCRC一线联合化疗治疗中，靶向药物的疗效和用药便利性都有待进一步提高。基于此，我们的研究团队提出将呋喹替尼联合化疗作为mCRC一线用药的设想，并且在治疗6-8个周期后，以呋喹替尼联合卡培他滨口服用药维持治疗。从肿瘤生物学行为角度分析，抗血管生成维持治疗对于病情的维持控制是有帮助的。目前，研究的初步结果已达到了研究设计的预期，治疗ORR为75%，DCR达100%。因此，最终结果也十分令人期待。
请您介绍下本研究目前的安全性数据，该安全性数据是否取得了您经由呋喹替尼剂量调整带来的预期目的？
周福祥教授：研究结果中所有的不良事件均为预期的不良事件，没有患者因为严重不良事件和非预期的不良事件延期治疗或者进行药物剂量调整。本研究设计中呋喹替尼的用药剂量为3mg，持续口服给药。该用药剂量是根据前期I期药代动力学及剂量爬坡的研究所设定的。虽然呋喹替尼与卡培他滨不良反应特征谱存在相似性，但初步研究结果显示联合用药较单纯化疗并未显著增加不良事件发生率，即两个药物在联合用药期间并不产生毒性叠加。本研究再次佐证了呋喹替尼3mg联合化疗治疗的用药安全性可控。
同时，区别于三线治疗中5mg使用三周停药一周的给药方式，本研究中呋喹替尼3mg的剂量可以保证持续给药，疗程中无需停药，更加符合持续抗血管生成靶向治疗的理念，使药物对靶点产生持续抑制作用，从而更好地达到控制肿瘤的效果。而且研究数据显示，患者在维持阶段的用药依从性及耐受性均良好。总之，本研究初步结果的安全性数据达到了预期，所有患者均按计划完成了前期治疗。
您认为在抗血管生成全程管理的理念下，运用呋喹替尼等小分子VEGFR-TKI替代贝伐珠单抗的使用时机是怎样的？可以尝试的患者人群又有哪些？
周福祥教授：目前，VEGFR-TKI的抗血管生成治疗在mCRC中的价值已十分明确，但是现阶段用药仍停留在三线治疗。本研究初步结果提示，VEGFR-TKI类药物呋喹替尼有望前移至一线用药，用药更加方便，可使患者早期获益，且同时适用于RAS野生型和突变型患者。BRAF突变人群比例较小，呋喹替尼联合化疗一线治疗mCRC患者在BRAF突变人群中的有效性证据目前仍不充分，后期研究将对BRAF突变人群开展进一步验证，以评估该方案是否在此类人群中也能够达到预期疗效。未来，仍需要更大规模的III期随机对照研究支持VEGFR-TKI类药物联合化疗一线治疗mCRC患者在RAS野生型和突变型全人群中的有效性和安全性。
mCRC一线治疗的标准策略仍存在未被满足的需求，包括进一步提高有效率及用药便利性等问题。呋喹替尼在mCRC三线治疗的疗效已有目共睹。初步研究结果显示，呋喹替尼前移至一线并联合化疗治疗的ORR为75%，DCR为100%，安全性可控，未来有望为mCRC患者一线治疗提供新的治疗选择。
参考文献：
[1] Li J, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA，2018，319(24): 2486-2496.
[2] Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. 10.1016/annonc/annonc1089.
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