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作为全球高发的恶性肿瘤之一，结直肠癌在我国的发病率和死亡率持续攀升，病例数已占全球三分之一，给社会带来了沉重的负担。其中，不良饮食习惯被视为重要风险因素。近年来，模拟禁食饮食（Fasting-Mimicking Diet, FMD）作为一种新兴干预手段，通过周期性低热量摄入模拟禁食状态，有助于改善代谢、延缓衰老，并可能抑制肿瘤生长。然而，FMD究竟是如何通过调节肠道微生物和细胞代谢来延缓肿瘤生长的呢？
1月27日，复旦大学附属中山医院麻醉科缪长虹教授课题组在国际胃肠病学顶级期刊《肠道》（Gut，IF=23.1）上发表了题为《模拟禁食饮食富集的假长双歧杆菌通过诱导记忆性CD8+ T细胞抑制结直肠癌进展》（Fasting-mimicking diet-enriched Bifidobacterium pseudolongum suppresses colorectal cancer by inducing memory CD8+ T cells）的研究成果，揭示了FMD增强抗肿瘤免疫的新机制。
研究发现，FMD通过富集益生菌假长双歧杆菌（B. pseudolongum），诱导记忆性CD8+ T细胞生成，从而抑制结直肠癌。机制探索中首次表明，B. pseudolongum生成L-精氨酸通过溶质载体家族7成员1受体（SLC7A1）促进组织驻留记忆CD8+ T细胞（CD8+ TRM）增多，从而激活抗肿瘤免疫反应。这一成果为结直肠癌患者的围手术期饮食干预提供了新的理论依据和应用前景。
研究团队利用16s rRNA测序分析肠癌小鼠肠道粪便，确定了FMD对B. pseudolongum的富集作用。进一步的单细胞测序技术分析显示，CD8+ TRM细胞在抗肿瘤免疫反应中发挥着关键作用。非靶向代谢组学分析揭示了FMD后肠道中L-精氨酸的显著上调与B. pseudolongum的高丰度强相关。通过一系列实验，研究人员证明了B. pseudolongum通过L-精氨酸依赖的SLC7A1途径促进CD8+ TRM细胞分化，从而发挥抗肿瘤作用。
在临床前应用方面，研究团队证实了FMD在小鼠肠癌模型中增强anti-CTLA4单抗疗效的肠道菌群依赖性，并发现补充B. pseudolongum可模拟FMD效应，增强治疗效果。此外，通过回顾性分析94例肠癌患者病理样本，研究团队发现CD8+ TRM细胞高浸润、B. pseudolongum高丰度的患者预后较好，两者呈正相关且均为预后保护因素。前瞻性试验也进一步验证了FMD在肠癌患者具有显著的抗肿瘤免疫功能。
该研究不仅证实了FMD通过调控肠道菌群发挥显著的抗瘤效应，还深入揭示了微生物代谢调控免疫细胞功能的新机制。特别是首次发现益生菌B. pseudolongum可作为FMD的模拟物，通过L-精氨酸介导的SLC7A1受体诱导CD8+ TRM细胞分化，显著延缓肠癌进展。这一创新性发现为FMD在肠癌治疗中的应用提供了坚实的理论基础，也为开发基于益生菌的新型干预策略提供了潜在靶点。有望在改善肠癌患者预后方面，具有重要的临床转化意义和应用价值。
缪长虹教授团队自2015年起开始研究围术期禁食对肿瘤患者的影响，已在肿瘤代谢学和肿瘤免疫学领域取得显著成果，其中“麻醉策略影响围手术期肿瘤免疫综合技术的临床应用”获2018年上海市科技进步奖一等奖。此次研究是在系列研究基础上的又一大突破，旨在为肿瘤患者的围术期禁食策略提供更多的理论依据和临床转化可能。
该论文由复旦大学附属中山医院麻醉科南克博士作为第一作者，钟梓文博士、岳颖博士及沈阳博士为共同第一作者；缪长虹教授为通讯作者，复旦大学刘荣花青年研究员为共同通讯作者。该课题得到了上海申康医院发展中心临床研究计划、国家自然科学基金及重点项目、国家重点研发项目的资助。
来源：复旦大学附属中山医院
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