IFN通过与细胞表面的特异性膜受体相结合而产生抑制细胞增殖和提高免疫功能的作用，单独或与其他疗法联合使用于各种慢性病毒感染。IFNα还可用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染。研究表明，IFN对严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-Cov）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-Cov）和埃博拉病毒均有效^[1,2,3]，但对2019-nCov的作用目前尚无有效资料。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》中提到可使用IFNα雾化吸入抗病毒治疗^[4]。约50%接受IFNα治疗的患者会出现一过性血清转氨酶轻中度升高，由于IFNα过去常被用于乙型肝炎或丙型肝炎的治疗，转氨酶水平的升高很难排除是疾病因素导致的，肝损伤的主要表现为肝细胞型，也有患者出现严重的黄疸升高，有些发生于停药后^[5]。秦浩歌等^[6]报道了1 283例慢性乙型肝炎（CHB）患者使用IFNα后，6例出现肝功能恶化，2例因自发性腹膜炎、肝肾综合征和肝性脑病死亡。接受IFNα治疗的患者中，1%~2%可发展为自身免疫性疾病，部分可能为自身免疫性肝炎，其特征是血清转氨酶活性显著升高和黄疸的出现，这种不良反应通常在开始治疗的1～2个月内出现。

研究表明，IFN抗病毒导致严重肝损害的机理与以下几点有关^[5]：（1）IFN治疗可启动细胞因子IFNγ和INFα的产生，这些细胞因子可作用于表面抗原阳性的肝细胞，破坏肝细胞，当存在大量表面抗原阳性的肝细胞时，可导致广泛的肝细胞坏死而表现为严重的肝损害；（2）IFN可优化病毒抗原在肝细胞表面的呈现，已被病毒抗原激活的特异性细胞毒性T淋巴细胞，因病毒抗原的吸引而汇集于肝内，溶解感染的肝细胞，导致肝细胞坏死；（3）IFN是自然杀伤细胞（NK）强大的激活剂，可增强NK细胞的杀伤活性，使NK细胞对受病毒感染细胞的破坏大大增强，NK细胞本身又可产生IFN，形成对NK细胞活性的正反馈调节，从而扩大NK细胞的杀伤功能。

利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药物。利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，减少细胞内鸟苷三磷酸的生成，损害病毒RNA和蛋白合成。作为广谱抗病毒药物，可用于病毒性呼吸道感染、麻疹、疱疹病毒感染、HIV感染、肾综合征出血热感染以及HCV感染等。2018年的荟萃分析表明，利巴韦林和IFN联合治疗可能对中东呼吸综合征冠状病毒（MERS）感染有效，而对SARS-Cov感染可能无效^[7,8]。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》中也提及了利巴韦林可用于联合抗病毒治疗^[4]。利巴韦林主要经肝脏代谢，但很少或几乎不经细胞色素P450代谢。口服给药后61%经尿液排泄，12%经粪便排泄。具有轻中度肝功能患者使用利巴韦林后药时曲线下面积（AUC）无明显变化，然而平均血药峰浓度（Cmax）值随肝功能障碍的严重而增大，患有严重肝功能障碍的患者比对照组的Cmax可达2倍。

由于利巴韦林通常和IFN或其他口服抗病毒药物联合治疗丙型肝炎，因此很难评估肝功能损害是否由利巴韦林引起，单独使用利巴韦林引起肝损害的报道并不多见。一项评估索非布韦联合利巴韦林在代偿性和失代偿性肝硬化患者中的安全性和有效性的研究未提示利巴韦林引起肝脏方面的不良反应^[9]。埃及一项纳入1 200例丙型肝炎患者的研究表明，索非布韦/IFN/利巴韦林的三联疗法并未加重肝脏损伤^[10]。但中国台湾的一项研究表明，相比索非布韦/达卡他韦组，联用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎会导致显著的胆红素升高^[11]。利巴韦林引起的高胆红素血症是由于红细胞溶血和胆红素过多产生所致^[12]。

洛匹那韦/利托那韦能够一定程度抑制冠状病毒复制，动物模型研究结果表明，洛匹那韦/利托那韦联合IFN用于治疗MERS病毒感染，疗效较好^[23]。我国香港学者2004年的一项研究表明，与利巴韦林单药治疗组相比，洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林治疗SARS患者发生急性呼吸窘迫综合征或死亡的风险更低^[24]。最新的一项基于既往冠状病毒肺炎研究的快速系统评价结果显示，洛匹那韦/利托那韦有抗冠状病毒的效果^[25]，因此该药被列入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》的抗病毒治疗方案中。与此同时，我国多家医院也先后注册了该药的相关临床试验研究。洛匹那韦主要通过肝细胞色素P450系统广泛代谢，19.8%以原型经粪便排泄，2.2%以原型经尿液排泄。对于轻度至中度肝功能损害，洛匹那韦/利托那韦无需调整剂量^[26]。然而，其AUC可能增加约30%，Cmax升高20%。尚缺乏重度肝功能损害患者的数据。该药对肝功能的损害主要表现为丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）及γ-谷氨酰转移酶的升高，且几率随治疗时间的延长而增加。据报道，洛匹那韦/利托那韦发生严重肝损伤的几率较低，约为每100个患者每年0.72个事件，且基线高转氨酶水平和合并HCV感染是造成严重肝损伤的危险因素^[27,28]。每100个HIV合并HCV感染的患者每年约有3.39个事件发生肝毒性，而在Child B-C级的患者中可达每100个患者每年5.43个事件^[29]。有研究表明与其他种族的人群比较，使用洛匹那韦/利托那韦抗HIV感染中国患者的Cmax、AUC较高，清除率较低，而肝毒性不良反应的发生几率较高^[30]。

体外细胞实验显示，达芦那韦在300 µmol浓度下，能显著抑制2019-nCov复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达280倍，提示达芦那韦/考比司他是潜在治疗COVID-19的药物^[15]。在服用达芦那韦抗病毒中，较多患者出现轻度转氨酶升高，3%~10%可发生中到重度肝功能水平的异常，在合并HCV感染的HIV患者中更常见。在达芦那韦的临床试验中，2%~3%的患者血清ALT超过正常值上限5倍，但无受试者出现明显的黄疸性肝损伤。达芦那韦引起的肝损伤通常发生在治疗后1~8周，转氨酶水平的升高通常为肝细胞性的，也有肝毒性的不良反应报道^[31,32]。2008年3月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）和强生公司下属蒂博泰克公司对达芦那韦片的处方信息进行了修订，增加关于抗艾滋病药物导致肝中毒的警告。韩国的一项回顾性研究分析31例HIV患者，采用多洛格韦联合达芦那韦/考比司他的治疗方案并未产生肝脏不良反应^[33]。一项来自意大利的纳入94例HIV感染患者的回顾性分析表明，将抗病毒方案转化为拉米夫定联合达芦那韦/利托那韦的方案3个月后，ALT、AST和总胆红素水平显著降低，提示了达芦那韦的安全性^[34]。同样其肝脏安全性也被另一项纳入875例患者的研究所证实^[35]。但一项纳入689例初治的HIV感染患者的研究显示，与洛匹那韦/利托那韦相比，达芦那韦/利托那韦会导致轻度的转氨酶水平升高^[36]。TMC114-C134研究评估了达芦那韦/利托那韦（600 mg/100mg，2次/d）在肝功能不全的HIV阴性受试者中的药代动力学和安全性，其中1例酒精性肝硬化患者发生了ALT的升高，不良反应的严重程度为3级^[37]。

法匹拉韦是一种RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，目前主要用于流感的治疗。体外和动物试验均表明，法匹拉韦对埃博拉病毒有较好的抗病毒活性^[38,39]，初步临床试验结果显示该药可降低埃博拉病毒早期感染的病死率^[40]。法匹拉韦是一种前药，本身无抗病毒活性，其在体内可快速转化为法匹拉韦核苷三磷酸（M6）形式。M6通过模拟鸟苷三磷酸竞争性抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶，抑制病毒基因组复制和转录而发挥抗病毒作用，M6还可渗入病毒基因，通过诱发致命性的突变发挥抗病毒作用，对多种RNA病毒有抑制作用。法匹拉韦主要在人肝胞浆中被醛氧化酶（AO）代谢为M1的形式从肾脏中排泄，胆汁排泄的参与度小。在临床试验中发现肝功能障碍患者会出现血药浓度增加的情况^[41]。

在日本的一项法匹拉韦III期临床试验中，观察到ALT和AST增加的比例分别为1.6%和1.8%^[41]。一项研究法匹拉韦剂量治疗单纯性流感的临床试验表明，高剂量组（1200 mg，2次/d，1 d+800 mg，2次/d，4 d）发生ALT和AST升高的比例为1.59%^[42]。近年来法匹拉韦用于抗埃博拉病毒的临床试验均表明了其较高的安全性，并未提示有肝脏不良反应^[40]。

瑞德西韦属于核苷类似物，是RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成抗病毒，目前尚未在任何国家批准上市。体外研究及动物模型发现，瑞德西韦对多种冠状病毒包括SARS-Cov、MERS-Cov有效^[43]。2018年刚果暴发埃博拉病毒，随即进行了大规模的随机对照临床试验，结果表明瑞德西韦组患者的病死率为53%，安全性较好^[44]。Dörnemann等^[45]报道了一例确诊埃博拉母亲的新生儿，该新生儿出生第一天被诊断出感染埃博拉病毒，通过单克隆抗体和瑞德西韦的双联疗法，患儿治疗33 d后出院，进一步随访并未发现有严重的不良反应。《新英格兰医学杂志》近期发表了美国1例COVID-19感染患者应用瑞德西韦治愈的报道，患者使用瑞德西韦期间转氨酶有轻度水平的增高^[46]。