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2024乳腺癌国际交流大会-乳此视界观-合肥站，邀请加拿大玛格丽特公主癌症中心肿瘤内科David Cescon教授、香港大学肿瘤内科Joanne Chiu教授与中国的乳腺癌专家就乳腺癌免疫治疗的进展和临床应用进行学术交流，针对热点问题——临床试验研究终点设置、免疫治疗长生存获益以及患者报告结局进行了深入解读和热烈讨论。
总生存率(OS)是抗肿瘤药物疗效评价的金标准，是临床上最可靠的癌症终点1，当研究能够充分评估OS时，它通常是首选的终点。若OS数据随访时间过长，会导致新药审批上市时间相应延迟；另外，患者后续治疗的选择增多，会增加对OS评价的干扰。因此，为加快抗肿瘤药物研发，FDA及国内药品监管机构鼓励在临床试验中采用合理的替代终点，越来越多的抗肿瘤药物临床试验开始采用替代终点作为主要疗效终点2。常见的替代终点包括无病生存率(DFS)、无事件生存率(EFS)、无进展生存率(PFS)、客观缓解率(ORR)等。
表1.常见的临床终点及优缺点1
对于早期肿瘤，我们追求的是更长的生存。临床上根据治疗类型的不同，可以对早期肿瘤研究进行单终点和多终点设定。新辅助+/-辅助治疗的终点通常选用病理学完全缓解率(pCR)、EFS、OS等，辅助治疗的终点通常是DFS、无浸润性疾病生存率(iDFS)、无复发生存率(RFS)、OS等。
一、卓有成效：免疫治疗在围术期研究中斩获双重主要终点获益
对于早期乳腺癌，新辅助治疗主要面向在临床上为以降期为目的，降期后手术的患者3。在早期三阴性乳腺癌(TNBC)中，帕博利珠单抗凭借着其显著的疗效和良好安全性为患者带来获益，已成为标准治疗方案。同时多项免疫围术期研究在早期TNBC领域进行了探索，尽管pCR是FDA可以接受的用于乳腺癌有条件上市的主要研究终点4，但不同于IMpassion0315和cTRIO6研究仅将pCR作为唯一的主要终点，KEYNOTE-522将pCR和EFS作为双重主要终点7。
KEYNOTE-522是一项随机双盲III期研究，旨在探究新辅助帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗辅助治疗在既往未接受过治疗的高危早期TNBC患者中的疗效和安全性7。研究结果显示，治疗组患者pCR显著获益，与对照组相比，帕博利珠单抗组pCR率提高了13.6%，两组研究数据分别是64.8%和51.2%(P<0.001)。在2024欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，研究者带来了帕博利珠单抗的最新EFS结果。中位随访75.1个月，与单独新辅助化疗相比，新辅助帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗辅助治疗的患者EFS持续显示出具有临床意义的改善8，其中帕博利珠单抗组5年EFS为81.2%，对照组为72.2%(风险比[HR] 0.65，95%置信区间[CI] 0.51~0.83)。
二、乘胜追击：免疫治疗在双重主要终点获益下摘得生存期阳性结果
OS作为最可靠的终点，在评估药物的疗效和指导临床用药方面的作用不容小觑，获得OS数据结果尤为重要。
2024年ESMO年会公布了KEYNOTE-522研究的关键次要终点OS结果8，其中帕博利珠单抗组表现出令人欣喜的5年总生存显著获益，OS结果从81.7%提升至86.6%，提高近5%，降低了34%的死亡风险 (HR 0.66，95%CI 0.50~0.87, P=0.00150)。
此外，亚组总生存分析结果显示，无论淋巴结状态、肿瘤大小和PD-L1阳性评分如何，OS获益在各亚组中保持一致，帕博利珠单抗组均优于对照组。
同时，无论患者是否达pCR，免疫联合化疗与单纯化疗相比仍具有更佳的OS。在达到pCR的亚组中，帕博利珠单抗组OS为95.1%，对照组为94.4%，降低了31%的死亡风险；未达到pCR的亚组中，帕博利珠单抗组的OS为71.8%，对照组为65.7%，降低了24%的死亡风险。
三、锦上添花：患者报告结局在评价药物临床获益中的价值体现
在临床试验中，除了缓解情况和生存期之外，临床结局也是评价药物治疗获益与风险的核心依据，如何准确、可靠、完整地观测临床结局至关重要，患者报告结局(PRO)便是临床结局的形式之一9。PRO为直接来自患者报告的自身健康状况、功能状态及治疗感受等方面的信息，可为医疗决策、卫生政策的制定提供证据，医护人员可以基于 PRO为患者提供个性化的医疗照护10。目前PRO在全球药品审评审批等领域得到广泛应用，还被应用于临床治疗效果评估与医疗服务质量评价，已成为我国药品临床综合评价中健康收益的重要指标，为药品临床价值评价提供了崭新视角11。
KEYNOTE-522研究中PRO分析发现，使用帕博利珠单抗治疗并未对患者的生活质量产生不利影响，结果进一步支持新辅助帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗辅助治疗作为高危早期TNBC患者有效的标准治疗方案。研究使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心30问卷(EORTC QLQ-C30)和EORTC乳腺癌特异性生活质量问卷(QLQ-BR 23)12对PRO进行评估。结果显示，新辅助治疗阶段从基线至第21周，两个治疗组的QLQ-C30 总体健康状况/生活质量量表(GHS/QoL)和生理功能的平均最小二乘 (LS) 得分均降低，情感功能得分无变化。组间差异分别为-1.04(95%CI-3.46~1.38)、-2.85(95%CI -5.11~-0.60)和-0.69(95%CI -3.13~1.75)。辅助治疗阶段，从基线至第24周，两个治疗组的QLQ-C30 GHS/QoL和生理功能的平均LS得分增加，帕博利珠单抗组的QLQ-C30情感功能得分降低，安慰剂组无变化。组间差异分别为-0.41(95%CI -2.60~1.77)、-1.57(95%CI -3.36~0.21)和-0.60(95%CI -2.99~1.79)。两组在新辅助和辅助阶段的生活质量得分并未显示出显著差异。
当前，国内PRO相关的学术组织和科研机构相继成立，我国 PRO 的研究与应用进入到快速发展的黄金阶段。但与此同时，仍面临着本土化PRO测量工具不足、PRO与临床结合不够紧密、ePRO还未普及、PRO和多学科交叉不够深入等挑战11。2023年12月发布了《中国早期乳腺癌内分泌治疗生活质量评估量表》，这在完善我国乳腺癌患者PRO评价体系的同时，也为接受内分泌辅助治疗的早期乳腺癌患者带来了切实的人文关怀，提升了治疗质量。期待未来各学术界、产业界、临床机构等能加强协作，促进我国PRO研究水平不断提升，更好地服务临床决策，提高医疗服务质量和患者满意度。
免疫治疗在乳腺癌领域尤其在TNBC中的获益最为显著。对于早期TNBC，新辅助帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗辅助治疗已经成为免疫治疗的标准治疗方案。作为目前唯一获批的免疫治疗方案，KEYNOTE-522研究在取得了双重主要终点获益的同时，OS结果也表现出显著获益，PRO的结果更是进一步验证了免疫治疗在乳腺癌治疗中的重要地位，为TNBC患者带来了新的生存希望，为患者接受免疫治疗提供了更多的信心和支持。
现下，随着免疫治疗技术的不断进步和临床数据的持续积累，免疫治疗在包括HR+在内的不同分子分型乳腺癌的治疗中崭露头角，与此同时免疫与靶向治疗、内分泌治疗、放疗等多种联合治疗方案层出不穷，在临床上表现出有前景的疗效和良好安全性。期待通过多种免疫创新疗法的应用，为乳腺癌患者带来更长久的生存获益，提高患者的生活质量。
帕博利珠单抗NMPA已批乳腺癌适应证：帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD L1（综合阳性评分 CPS ））≥20的早期高危三阴性乳腺癌TNBC患者的治疗。
专家简介
黄元夕 教授
哈医大附属肿瘤医院乳腺外科三病区主任
肿瘤学博士，教授，主任医师 ，博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺学组常委
北京市癌症防治学会乳腺专业委员会副主任委员
黑龙江省医学会乳腺疾病分会副主任委员
黑龙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
参考文献
1.Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics Guidance for Industry. Available from：www.fda.gov
2.宋媛媛, 等. 中华肿瘤杂志. 2022, 44(11): 1155-1159.
3.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)
4.Arora S, et al. Clin Cancer Res. 2022 Mar 15;28(6):1072-1086.
5.Mittendorf EA, et al. Lancet. 2020 Oct 10;396(10257):1090-1100.
6.Zefei Jiang, et al. 2023 ASCO. poster 602
7.Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020 Feb 27;382(9):810-821.
8.Schmid P, et al. 2024 ESMO. LBA4
9.《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》
10.周慧, 等.中国全科医学,2023,26(4):395-400.
11.史钊, 等. 中国全科医学. 2023, 26(04): 401-408.
12.Dent R, et al. J Natl Cancer Inst. 2024 Oct 1;116(10):1654-1663.
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