第56届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会线上落下帷幕，本报特别采访了北京大学肿瘤医院沈琳教授，结合ASCO结直肠癌领域学术热点，阐述微卫星稳定型（MSS）结直肠癌的治疗进展，并展望未来发展方向。

纵观今年消化系统肿瘤领域可谓硕果累累，进展颇丰，主要体现在免疫治疗和靶向治疗两方面。首先，无论在肝癌或是结直肠癌领域，免疫治疗均取得了诸多突破，如结直肠癌中免疫治疗前移，新辅助治疗的探索等。第二，靶向治疗方面，开展了多项靶向联合PD-1/PD-L1的研究，这一联合治疗模式的III期临床试验已在肝癌、肺癌等实体瘤领域展示了一定的应用前景，同样地，在胃肠道肿瘤领域亦发现部分MSS结直肠癌患者可从该联合治疗模式获益。

再战MSS结直肠癌靶向联合免疫治疗模式的探索

在刚结束的第56届ASCO年会上，一项瑞戈非尼联合avelumab治疗实体肿瘤的II期临床试验（REGOMUNE）公布了non-MSI-H 转移性结直肠癌（mCRC）组的结果（摘要号4019），这项单臂开放多中心II期临床试验意在评估瑞戈非尼（160 mg QD 3weeks/4）联合avelumab（10 mg/kg every 2 weeks）治疗non-MSI-H mCRC的疗效和安全性。结果显示，瑞戈非尼联合avelumab较既往瑞戈非尼单药治疗数据，改善了无进展生存（PFS）和总生存（OS），瑞戈非尼联合 avelumab 激活了MSS型肠癌患者的抗肿瘤免疫。

该研究与去年ASCO年会口头报告的REGONIVO研究类似，后者为Ib期研究，在2线及以上治疗失败的胃癌和结直肠癌患者中，探索了3个剂量组的瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗的安全性和有效性。让人欣喜的是，胃癌患者客观缓解率（ORR）达44%，MSS型结直肠癌患者ORR达33%，120 mg瑞戈非尼的协同打破了多年来免疫治疗对MSS型结直肠癌几乎无效的僵局，为这部分患者的治疗带来了希望，提供了新的思路。

目前，国内外均开展了多项靶向联合免疫治疗的探索，分析其作用机制，瑞戈非尼的优势在于其为多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，可通过多重机制调节肿瘤免疫，既可以抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体解除调节性T细胞（Treg）的免疫抑制作用，也可以抑制集落刺激因子-1（CSF-1）受体，进而抑制M2巨噬细胞/肿瘤相关巨噬细胞的形成，解除肿瘤微环境的免疫抑制作用，有望将MSS型结直肠癌由“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，与免疫治疗产生协同作用。

沈教授指出，以上两项临床研究确实展示了瑞戈非尼联合免疫治疗的有效前景，需要注意的是，首先，瑞戈非尼联合的最佳模式探索，REGONIVO和REGOMUNE 研究分别探讨了瑞戈非尼联合PD-1和PD-L1的有效性和安全性，未来，究竟何种联合模式能为患者带来最大的生存获益是值得研究的方向之一；其次，研究中不是所有MSS型结直肠癌患者均有治疗反应，这意味着需要进一步对MSS型结直肠癌患者精细分层，探寻生物标志物，细化可能的获益人群；再次，扩大样本量开展更多队列研究，优化联合治疗模式，更进一步探索联合治疗的作用机制；最后，需要注意与PD-1/PD-L1联合治疗时瑞戈非尼的使用剂量。

实践方可获真知，患者获益立根本从临床试验迈入真实世界的经验分享

本次ASCO年会上同样公布了一项来自基于人群的南澳大利亚mCRC登记（SAmCRCR）的瑞戈非尼真实世界研究数据结果（摘要号e19344），再次证实了真实世界中使用瑞戈非尼的结果与大型随机试验报告一致。

沈教授介绍道，任何药物从临床试验迈入真实世界，均需要在不同国家和地区，不同人群中开展大样本的探索性研究，意在评估药物在整个人群的耐受性，通过剂量的调整、依从性的优化，为药物的临床实践提供安全可靠的数据。特别对于通常未能进入临床试验设计的身体状况较差、高龄、体重较轻等患者，通过真实世界研究，优化其临床实践应用，平衡疗效及不良反应，从而实现个体化的精准治疗。已有多项真实世界研究证实了瑞戈非尼在真实世界治疗结直肠癌的疗效与最初的临床研究结果相似，实现了一致的治疗价值。

沈教授亦分享了临床实践中应用瑞戈非尼的宝贵经验，强调慎思明辨的理念，需根据患者的年龄、身体一般状态、是否伴发其他疾病等，适当调整治疗剂量，如高龄体弱患者，可从较低剂量开始初始治疗，观察一周若没有明显不良反应可增加剂量；如患者一般状态可且体重较大，可从高剂量初始治疗，同样根据其治疗反应调整后续治疗剂量。整体而言，临床实践需要灵活用药，在疗效和安全性之间寻找平衡点，以患者为核心开展治疗。随着临床实践中对药物认知和经验的积累，包括教训方面的沟通交流，将真正实现上市后药物的安全使用和患者的获益最大化。

当前，靶向联合免疫治疗在多个瘤种中都取得了不错的成绩，消化道系统领域也可见这一联合治疗的探索趋势，期待更多随机对照研究的开展，提供更多循证医学证据，进一步优化患者的治疗方案，为其带来最大的临床获益。