局晚期鼻咽癌的标准治疗策略通常是在基于顺铂的同期放化疗基础上联合诱导化疗（放疗前化疗）或辅助化疗（放疗后化疗）。然而，顺铂化疗因其严重的血液学和消化道毒性，常导致患者难以完成规范治疗，进而影响治疗的连续性和疗效。此外，顺铂化疗还可能引发严重的晚期后遗症，如听力损伤和肾损伤，对患者的生活质量造成极大损害。因此，如何解决顺铂化疗的高毒性问题已成为临床实践中的一个重要挑战。

马骏院士在本次ASCO年会上报告的这项DIAMOND研究基于特瑞普利单抗制定了去同期顺铂治疗新策略，为局部晚期鼻咽癌患者提供了一种兼具高疗效与低毒性的有前景的治疗方案，有望改变未来临床指南，为局晚期鼻咽癌患者带来治疗和预后上的广泛获益。

DIAMOND研究纳入了532例非转移的T4N1或N2–3分期局晚期鼻咽癌患者，随机进入两组：对照组接受特瑞普利单抗联合“吉西他滨-顺铂（GP）“方案诱导化疗和顺铂方案同期放化疗；试验组则在对照组基础上去掉同期顺铂化疗。在两个比较组中，特瑞普利单抗均采用17个疗程，涵盖了3个疗程的诱导时相、3个疗程的放疗时相、和11个疗程的辅助时相。在设计上，DIAMOND研究设计了2个共同主要终点（co-primary endpoints），在疗效方面基于“无失败生存”采用非劣效性检验，在安全性方面基于“所有分级的呕吐发生率”采用优效性检验，以验证“全疗程免疫、同期去顺铂”的新疗法是否可以达到与含同期顺铂的免疫联合放化疗方案相当的治疗效果，并同时降低以呕吐为代表的毒性事件发生率。

DIAMOND试验显示，在主要研究终点之一的无失败生存上，试验组（去同期顺铂）相较于对照组的3年无失败生存率分别为88.3%和87.6%，其生存率差异的95%置信区间下限为-4.8%，在预设的非劣效性标准（-8%）以内[p_{non-inferiority}=0.002; HR=0.92（95% CI, 0.66–1.79]; log-rank p=0.731]，说明了在联合免疫治疗的基础上去掉同期顺铂不会降低生存率。

在另一个主要研究终点呕吐毒性上，试验组相较于对照组的所有分级呕吐发生率分别为26.2%和59.8%，显著下降了33.6%（p<0.001）并达到了优效性。此外，3-4级严重急性毒性发生率分别为52.3%和63.6%，下降了11.3%，并具有更高的耐受性和生活质量，说明了在联合免疫治疗的基础上去掉同期顺铂可提高患者治疗的安全性，在改善呕吐方面尤为明显。

此前的研究，如CONTINUUM和DIPPER研究，已证实了在放化疗基础上联合PD-1单抗治疗能够显著提高患者的3年无事件生存率。然而，放化疗联合PD-1单抗方案所引起的严重急性毒性发生率仍然较高，达到74.2%。鉴于PD-1单抗在提高生存率方面的显著效果，研究者们提出了在联合PD-1单抗的基础上去除同期顺铂化疗的假设，以期在保证疗效的同时减少治疗毒性。

DIAMOND试验作为一项多中心、Ⅲ期、随机对照、非劣效性研究，首次提供了“全疗程免疫、同期去顺铂”治疗策略的Ⅲ期、随机对照试验证据。研究结果显示，特瑞普利单抗全程治疗且在同期治疗阶段去除顺铂后，不仅疗效未受影响，还显著降低了毒性，改善了患者的安全性和治疗体验。这一结果证实了研究假设，支持“全疗程免疫、同期去顺铂”策略可以在不牺牲疗效的前提下显著改善患者的治疗安全性。对于临床医生而言，这一发现具有重要的现实指导意义，为当前临床实践中面临的困境提供了一个更加平衡且易于实施的解决方案。通过联合毒性更低、依从性更好的免疫方案，去除毒性较大的同期顺铂化疗，为鼻咽癌治疗的进一步“减负”提供了可能。

在开展DIAMOND研究过程中，研究团队在试验设计、实施流程、团队协作和质量把控等方面积累了丰富的经验，在试验设计方面，研究团队遵循了从Ⅱ期单臂到Ⅲ期随机对照设计的临床试验路径。此前，团队通过PLATINUM研究初步探索了纳武利尤单抗全疗程联合诱导化疗后单纯放疗的疗效和安全性，发现这种“全疗程免疫、同期去顺铂”的联用策略不仅带来了高达88.5%的3年无失败生存率，还显著减轻了毒性。这一研究结果以封面文章发表在权威医学期刊Cancer Cell上，为DIAMOND试验的设计和实施提供了重要支持。这种逐步推进的研究设计模式，确保了研究结果的高质量和循证医学证据的可靠性，值得在其他临床研究中推广应用。

在实施流程和团队协作方面，研究团队强调了多中心合作的重要性。共有12个分中心的研究者参与了该项目，通过积极的协作，团队按研究方案召开了中期会议，总结了研究过程中的重要问题，并及时进行了相应的调整。例如，在新冠疫情期间，研究团队及时调高了患者的脱失率，并适当提高了入组量，以应对疫情对研究质量的影响。此外，多学科团队的大力支持也是研究成功的关键。临床统计师参与了研究设计和调整的全过程，影像学家进行了盲法下的疗效评价，而包括心内科、感染科、皮肤科和内分泌科等在内的专家组为处理免疫治疗相关不良事件提供了专业支持。

在质量把控方面，研究团队采用了信息化随机和电子数据采集（EDC）系统，确保了数据的准确性和完整性。此外，对于所有分中心的放疗计划，团队进行了集中的中心化评估，进一步保障了研究的质量和一致性。这些措施不仅确保了研究的科学性和数据的可靠性，也为研究的顺利完成提供了重要保障。

因此，DIAMOND研究的成功得益于严谨的试验设计、高效的团队协作、灵活的实施流程调整以及严格的质量把控。这些经验为其他研究团队提供了重要的参考和借鉴，有助于推动更多高质量的临床研究的开展。

马骏 院士

中山大学肿瘤防治中心

中国科学院院士

中山大学肿瘤防治中心常务副院长、教授、博士生导师

CSCO鼻咽癌专业委员会首任主任委员

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会主任委员

国务院学位委员会特种医学学科评议组召集人

第八届教育部科学技术委员会生命医学部委员

广东省医学会放射肿瘤学分会主任委员

中华医学会放射肿瘤分会常委

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审阅 | 中山大学肿瘤防治中心 马骏

整理 | 中国医学论坛报社 胡岳