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《药师论前沿》是中国医学论坛报社与郑州人民医院药师团队合作的栏目，该栏目从药师的角度出发，带你看研究的临床意义~
糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）常见于糖尿病患者。超过70%的DPNP患者存在中度至重度持续性疼痛，进而导致失眠、生活质量差，甚至情绪障碍，同时增加了患者的医疗费用。目前大多数国际指南推荐阿米替林、度洛西汀、普瑞巴林或加巴喷丁作为DPNP患者对症镇痛的一线治疗药物。但几乎没有研究能够证明哪一种药物疗效最好或是否应该联合用药。
为评估不同一线药物组合治疗DPNP的疗效和耐受性，研究人员展开了一项多中心、双盲、随机交叉试验，比较了阿米替林联合普瑞巴林（A-P，阿米替林单药治疗无效时启动联合用药）、普瑞巴林联合阿米替林（P-A，普瑞巴林单药治疗无效时启动联合用药）和度洛西汀联合普瑞巴林（D-P，度洛西汀单药治疗无效时启动联合用药）治疗DPNP的疗效。文章发表于《柳叶刀》杂志[Lancet2022，400（10353）:680]。
研究对象为英国13个初级或二级保健中心，平均每日疼痛数字评分（NRS）≥4分或更高（总分为0~10分）的DPNP患者。根据交叉分配，DPNP患者被随机等比例分为6组，每组患者均先后接受A-P、P-A和D-P三种方案的治疗。每种治疗方案持续16周，经过为期1周的洗脱期后再启动下一种治疗方案。每种治疗方案开始后，首先使用单药治疗6周。在第6周随访时评估最近7天平均每日疼痛NRS评分。轻度疼痛（即疼痛NRS评分≤3）被归类为有应答者，疼痛NRS评分＞3者被归类为无应答者。有应答者继续单独使用单药治疗；而无应答者则开始使用第二种药物，再联合治疗10周。主要结局是每个治疗组在第16周随访时，7天平均每日NRS评分的差异；次要结果包括生活质量、情绪和睡眠变化，以及单药治疗在第6周时7天平均每日疼痛NRS评分的差异。
在2017年11月14日至2019年7月29日期间，130例DPNP患者开始接受治疗，84例患者至少接受两种治疗方案。接受任意一种治疗方案后，患者第16周的7天平均NRS评分从基线时的6.6分下降到3.3分，表明疼痛程度有所减轻。D-P治疗组与A-P治疗组患者第16周的疼痛NRS评分差异为-0.1；P-A治疗组与A-P治疗组患者第16周的疼痛NRS评分差异为-0.1；P-A治疗组与D-P治疗组患者第16周的疼痛NRS评分差异为0.0，三种联合治疗方案的疼痛NRS评分差异均不具有统计学意义。这意味着三种联合治疗方案具有相似的疗效。因此，医生在决定开始或者增加哪种药物治疗DPNP时，应考虑疗效以外的因素，例如药物副作用、成本和合并症等。研究人员还发现，接受联合治疗的患者比接受单药治疗的患者疼痛控制更好。不同联合治疗方案之间的严重不良事件没有显著差异。此外，患者不仅疼痛显著缓解，而且他们在生活质量、抑郁、焦虑和睡眠等方面也有所改善。
点评
本研究发现三种联合治疗方案对DPNP具有相似的镇痛效果，联合治疗的耐受性良好，并能更好地缓解疼痛。本研究的局限性包括受到新型冠状病毒肺炎疫情的影响，因此样本量小；基于伦理上的考虑，没有设计安慰剂组进行比较。由于研究持续时间较长，因此对患者随访要求较高，所以只有64%的患者完成了两种治疗方案，59%的患者完成了三种治疗方案。另外值得注意的是，本研究所用的药物没有包括钠通道阻滞剂。
总之，研究结果极大地提高了我们对DPNP治疗的认识，但需要进一步研究以解决DPNP治疗中存在的其他问题。具体而言，我们需要更好的数据来说明非药物干预对DPNP的疗效，以及这些干预措施与药物治疗的比较；我们需要更好的数据来比较局部药物和口服药物的疗效与耐受性；我们需要进一步定义阿片类药物在DPNP治疗中的作用等等。这次试验是向前迈出了重要的一步，但DPNP治疗仍需要更多探索。
作者郑州人民医院李文杰
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