自索拉非尼开启肝癌靶向治疗的新时代以来，包括瑞戈非尼在内的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在晚期肝癌患者中的应用越来越广泛，探索也愈加深入。随着免疫治疗在多个瘤种中的强劲表现，靶免联合方案应运而生。目前靶免在肝癌中的探索已初见成效。而介入手段作为肝癌治疗中的核心手段之一，靶向联合介入的应用研究也在如火如荼地进行当中。

基于此，在今年的肝癌领导力论坛上，《中国医学论坛报社》特邀南通大学附属医院赵辉教授就肝癌系统治疗、靶向联合方案、药物作用机制等临床热点话题发表自己的观点。现整理采访内容如下，以供读者学习交流。

肝癌治疗已全面进入靶免时代，多种靶免联合的治疗方案已经被国内外指南列为推荐方案。从机制来看，TKI类药物能够改善肿瘤血管状态，调节肿瘤微环境，与免疫抑制剂具有协同抗肿瘤作用。多项研究证明靶向联合免疫治疗能够显著提高抗肿瘤疗效，为肝癌患者带来生存获益。但目前多数的研究集中于一线治疗，在靶免联合之后的二线治疗目前仍然存在许多未解之谜。瑞戈非尼二线治疗证据充足，靶免联合治疗进展后换用瑞戈非尼是被临床普遍接受的策略。但是否需要在二线治疗继续与免疫治疗进行联合目前仍有待验证，期望未来能够开展相关临床研究，探索二线免疫联合靶向治疗策略的价值。

在我国，肝动脉化疗栓塞术（TACE）是最常用的介入治疗方式，国内学者也开展了许多TACE联合靶向治疗的研究，并取得了一定的成绩。在《原发性肝癌诊疗规范》中，TACE联合靶向治疗被推荐用于Ⅱb-Ⅲb期肝癌患者。在临床实际工作中，也可以依据患者情况适当用于更早期的肝癌治疗，例如通过Six-and-twelve评分系统对患者进行评估，对于评分＞6分的患者可以考虑更早使用TACE联合靶向治疗。根据我的经验，应用TACE联合靶向治疗时，可在TACE治疗前尽早为患者使用靶向药物，在TACE治疗期间需要根据患者的耐受情况来决定是否需要对靶向治疗方案和剂量进行调整。虽然目前靶向治疗联合介入治疗在临床研究中已经获得了较为满意的疗效，但在临床中，应进一步加强治疗的规范化管理，充分发挥联合治疗的最佳效果，真正改善肝癌患者的生存现状。

上世纪八十年代时肝癌的诊疗可谓步履维艰，一方面是患者就诊时已多为中晚期，另一方面是缺乏有效的治疗手段，局部治疗和系统治疗探索都处在非常初期的阶段。虽然后来肝癌手术及介入的技术有所提高，但与其他治疗效果比较好的恶性肿瘤相比，肝癌的整体预后仍不乐观，我们也始终期望着疗效与安全性俱佳的系统治疗药物出现，与局部治疗相配合，进一步改善肝癌患者的生存预后。直到2007年索拉非尼上市，正式开启了肝癌靶向治疗时代，目前靶向药物索拉非尼及瑞戈非尼已相继布局肝癌的一线、二线治疗，为肝癌患者带来新的生存希望。

其中瑞戈非尼作为晚期肝癌的标准二线治疗药物，近年来在靶免联合方面做了非常多的探索，目前也取得了一些硕果。我们知道瑞戈非尼的抗肿瘤机制可以概括为具有抗血管生成、抗肿瘤增殖、抗肿瘤转移和抗免疫抑制的多重抗肿瘤作用，与免疫药物联合可以起到协同抗肿瘤的作用。但肿瘤微环境的改变是个非常复杂的过程，涉及多个环节和相关因素，但其内在的原理是什么，还有待进一步研究。

未来，关于瑞戈非尼在肝癌中的作用，我认为以下3方面的机制还有待领域内的专家学者们深入探索。首先，瑞戈非尼在指南中是肝癌二线标准治疗药物，那么一线治疗失败后序贯瑞戈非尼的理论基础是什么？其次，在二线治疗中，瑞戈非尼联合免疫治疗的疗效有目共睹，协同作用机制也得到了基础研究的证实，那么如何减少联合用药方案中患者药物相关的不良反应？ 最后，对于术后复发或出现远处转移的患者而言，瑞戈非尼的作用机制又是什么？我们只有真正阐明了药物作用机制，才能在临床上更好地应用这些“抗癌武器”。希望从事肝癌临床工作的医生和研究学者们可以携手努力，进一步探索相关机制，在世界舞台上发出更多的中国声音的同时也造福更多的中国患者。

目前TACE联合靶向治疗的协同机制已取得了初步共识：TACE治疗可导致肿瘤缺血坏死，从而引起肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）升高，而靶向药物正好具有抗VEGF的作用，二者联合就可达到1+1>2的效果。

但在临床中，TACE联合靶向方案也需要遵循个体化、规范化的要求。对于肿瘤数目较少的患者而言，介入治疗后联合根治性治疗的方法即可达到临床治愈，无需联合系统治疗。但是对于病灶过多、瘤体过大的患者而言，无法单单通过TACE达到肿瘤降期从而接受后续根治性治疗的目的，而且频繁接受TACE治疗的疗效有限，会反复刺激VEGF升高，对患者肝功能损害较大。面对此类患者，可以尽早加用靶向药，一方面改善治疗效果，另一方面也有助于延长两次介入治疗的时间间隔。此外，使用靶向药物还能避免多次反复的介入治疗引起的肝功能损伤，减轻TACE治疗的副作用。因此TACE联合靶向治疗可谓强强联合、机制互补，由此得以在临床中广泛应用。

就在今年，由我国四家三甲医院完成的一项多中心回顾性研究显示瑞戈非尼联合TACE作为二线治疗可获得7.4个月的中位无进展生存期（PFS），中位总生存期（OS）达到14.3个月。这一研究的发布无疑为瑞戈非尼联合TACE作为晚期肝癌二线治疗增添了新的循证证据。其实通过我们在日常工作中的实际观察，瑞戈非尼联合TACE作为肝癌的二线治疗，患者中位OS远超14.3个月。值得关注的是，当TACE联合靶向治疗中患者病情持续进展，一方面要明确TACE治疗是否还需继续，另一方面我们也需要考虑到靶向药物耐药的可能，因此对于二线治疗我们需要考虑更换靶向药物，即从索拉菲尼换为瑞戈非尼。虽然很多靶向药物和免疫治疗的新药价格昂贵，但是目前索拉菲尼、瑞戈非尼等靶向药物都已纳入医保范畴，可以作为肝癌患者的治疗首选。这项政策不仅减轻了患者的治疗负担，还极大地提高了药物可及性，无疑是我国肝癌患者的福音。

本文由赵辉教授审校