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儿童呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）感染在全球引起沉重负担。据《柳叶刀》报告，2019年全球5岁以下儿童RSV相关急性下呼吸道感染（lower respiratory tract infection，LRTI）病例高达3 300万例，住院患儿约360万例，死亡病例逾10万例。2019年我国5岁以下儿童RSV相关LRTI病例数达350万，住院人数62万~95万。与此同时，RSV感染防控技术取得了长足进步，如RSV疫苗研发获得了突破性进展。本文就以下四个方面进行了梳理总结：RSV及其疾病负担、RSV免疫预防的发展历程和飞跃、尼塞韦单抗预防婴儿RSV感染性疾病的突破、我国婴儿RSV免疫预防的挑战和思考，以期对RSV防控工作有一定的指引。
呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）及其疾病负担
RSV属于副黏病毒科的肺病毒属, 传染性较强，平均基本再生指数R0为4.5，是引起人类急性呼吸道感染常见的病毒，是全球婴幼儿急性下呼吸道感染（如肺炎和毛细支气管炎）最常见的病原，几乎所有2岁以下儿童都可能感染过RSV1。婴儿感染RSV后，5-40%的婴儿会发展为毛细支气管炎或肺炎，婴儿时期感染RSV的影响可能持续数年，增加哮喘或反复喘息的风险2。
RSV给全球婴儿造成沉重的疾病负担。2019年全球0-5岁儿童因RSV引起的急性下呼吸道感染病例估计有3300万例，360万例需要住院，26300例住院死亡，不同国家的病死率在0.1-1.4%之间，其中6月龄以下婴儿病例数占比20%、住院病例数占比39%、死亡病例数占比46%3。中国是全球儿童RSV下呼吸道感染高负担国家之一，RSV是我国0-5岁儿童急性呼吸道感染和社区获得性肺炎的首要病原体，检出率分别为14.59%和18.28%4,5。我国RSV感染流行季主要见于11月至次年4月期间6。热带和亚热带气候地区RSV流行与雨季和/或高温高度同步，全年可能出现双峰流行。
RSV免疫预防的发展历程和突破
1956年科学家Morris和Yates从有感冒症状的实验动物-黑猩猩的鼻咽分泌物中分离出来的，因而被命名为猩猩感冒病毒。次年，Chanock等人从２例分别患肺炎和有喘息症状的患儿咽拭子标本中也分离出相似的病毒，因其在组织培养中呈现细胞融合性病变，故定名为呼吸道“合胞”病毒。1960年，首次使用福尔马林灭活的RSV疫苗临床试验失败，不仅婴儿RSV感染率在试验组和对照组之间无显著差异，RSV疫苗接种者的住院率明显高于对照组（VERD-即疫苗相关增强呼吸系统疾病现象）。这一现象导致后续RSV疫苗研发停滞，VERD也成为研发新疫苗安全性的首要考虑因素之一7。
婴儿在生后不久就可能暴露RSV而发生感染，完成全程疫苗主动免疫获得保护需要至少2周，而且婴儿免疫系统尚未成熟，接种疫苗的免疫应答相对弱，RSV疫苗不适合6月龄以下婴儿使用。因此，开始探索单克隆抗体用于预防婴儿RSV感染的被动免疫保护策略。RSV融合蛋白（F蛋白）具有较高的保守性，是抗体、疫苗及其他治疗性药物研发的热点蛋白。1998年FDA批准帕丽珠单抗（首个针对RSV F蛋白的短效单克隆抗体）上市，用于预防婴幼儿重症RSV下呼吸道感染，在欧美被批准用于有基础疾病的重症RSV疾病高风险婴幼儿。因帕丽珠单抗半衰期短，需要在RSV流行季每月注射1剂，一直未引进国内8。
基于RSV给全球婴幼儿带来严重的疾病负担，世界卫生组织提出理想的单克隆抗体应采用单剂次程序，注射后5个月对RSV严重下呼吸道感染至少有70%的保护效力9。科学家发现RSV融合前F蛋白（Pre-F）可以刺激机体产生高活性的中和抗体，2013年美国国立卫生研究院（NIH）成功的将F蛋白稳定在融合前状态（Pre-F构象），Science杂志直接以“结构生物学的胜利为抵抗儿童杀手提供了希望（Structural biology triumph offers hope against a childhood killer）10”评论了这一研究发现。从此RSV预防用生物制品的研发进入了新阶段，研发策略也更加多元化。针对RSV疾病负担最重的一老一小，成功研发针对Pre-F蛋白的长效中和性单克隆抗体-尼塞韦单抗（Nirsevimab）、孕妇疫苗（RSVpreF疫苗）和老年人疫苗，已于2022年和2023年获得国外药监机构批准。孕晚期（妊娠24周-36周）孕妇接种疫苗的保护效果护效力会受到接种时机、母体健康状况、婴儿是否早产、分娩季节等因素影响。目前孕妇疫苗（RSVpreF疫苗）和老年人疫苗还未在中国上市。
尼塞韦单抗预防婴儿RSV感染性疾病的突破
尼塞韦单抗是重组人源化长效单克隆抗体，其作用靶点为RSV F蛋白融合前构象上高度保守的抗原位点Ø表位，对RSV A和B两个亚型均有保护效果。通过对其Fc区域的三重氨基酸置换（YTE）进行修饰，以延长血清半衰期，单次注射提供的保护时效至少为5个月（即一个RSV感染季）。尼塞韦单抗适用于：1. 中国批准用于即将进入或出生在第一个RSV感染季的新生儿和婴儿预防RSV引起的下呼吸道感染，欧盟、美国批准用于即将进入或出生在第一个RSV感染季的新生儿和婴儿预防RSV引起的下呼吸道疾病；2. 美国、欧盟还批准用于2岁内仍然易患严重RSV疾病的幼儿第二个RSV感染季的预防11。2022年11月以后尼塞韦单抗相继在欧美获批上市使用，2023年12月在中国通过优先审评其上市申请获得批准，适用于即将进入或出生在第一个呼吸道合胞病毒（RSV）感染季的新生儿和婴儿预防RSV引起的下呼吸道感染12。这是国内有史以来首个单克隆抗体以“生物制品”的注册分类获批，突破了以往我国所有单克隆抗体均被批准为“治疗用生物制品”，尼塞韦单抗的适当注册分类为保护所有易感婴儿RSV引起的下呼吸道感染铺垫了道路13。
我国婴儿RSV免疫预防的挑战和思考
迄今为止，尼塞韦单抗已在多国或地区获批。并在美国、加拿大、英国、法国、德国、西班牙、澳大利亚等国家/地区官方推荐其用于预防所有婴儿RSV引起的下呼吸道感染。2023年7月尼塞韦单抗在美国获批后，次月即被纳入美国疾病预防控制中心的儿童和青少年免疫接种计划以及儿童疫苗（VFC）计划，确保所有儿童可以平等获得免疫保护的机会14。2023-2024年冬春季真实世界保护效果评价研究显示，尼塞韦单抗对于进入第一个RSV流行季的婴儿因RSV住院的预防效果达到90%（95%CI 75%-96%）15。
在中国，尼塞韦单抗作为婴儿RSV预防手段还面临多方挑战，需要进一步思考：
1. 长期以来，对于RSV防治无特异性手段，因此，年轻的父母、社区医务工作者对RSV的认知和关注度还有待提升。儿科医生和公共卫生领域专家在医学教育和科普宣传中发挥主导作用，提高公众和各级医务人员对婴幼儿RSV感染的重视，树立预防新理念。
2. 随着医防融合的推进，医院和卫生服务中心都可以提供免疫预防服务。儿科医院、妇幼保健院、产科成为新生儿及时获得免疫预防服务的重要场所，尤其是接种新型预防用生物制品。另外，健康婴儿在社区卫生服务中心及时获得RSV被动免疫预防的路径需要与时俱进的优化，扩大RSV预防用单克隆抗体的公共卫生价值。
3. 医务人员和公众需要改变思维模式，被动免疫也是预防传染病的有效措施之一，这种理念应融入公众宣教中。
4. 医疗卫生保健服务提供者向父母传播RSV感染性疾病预防的获益和重要性。
曾玫 教授
参考文献：
1. Zhang XL, Zhang X, Hua W, et al. Expert consensus on the diagnosis, treatment, and prevention of respiratory syncytial virus infections in children. World J Pediatr 2024;20(1):11–25. doi:10.1007/s12519-023- 00777-9.
2. Jiang MY et al World J Pediatr. 2023 Nov;19(11):1030-1040.
3. Li Y, Wang X, Blau DM, Caballero MT, Feikin DR, Gill CJ, et al. Global, regional, and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in children younger than 5 years in 2019: a systematic analysis. The Lancet. 2022; 399:2047-64.
4. Li ZJ, Zhang HY, Ren LL, et al. Etiological and epidemiological features of acute respiratory infections in China. Nat Commun 2021;12(1):5026. doi:10.1038/s41467-021-25120-6.
5. Liu YN, Zhang YF, Xu Q, et al. Infection and co-infection patterns of community-acquired pneumonia in patients of different ages in China from 2009 to 2020: a national surveillance study. Lancet Microbe 2023;4(5):e330–e339. doi:10.1016/S2666-5247(23)00031-9.
6. Zhang YW, et al. JOGH 2015, 5(2): 020417.
7. H W Kim, et al. Am J Epidemiol. 1969 Apr;89(4):422-34. doi: 10.1093
8. Eichinger KM, Kosanovich JL, Lipp M, et al. Ther Adv Vaccines Immunother. 2021; 9:2515135520981516.
9. WHO preferred product characteristics of monoclonal antibodies for passive immunization against respiratory syncytial virus (RSV) disease. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NCSA 3.0 IGO.
10. 来源：SCIENCE官网
11. 来源：FDA官网
12. 尼塞韦单抗注射液中国说明书
13. Guo Q, Yang J, Yang Y. Considerations and research on the registration classification of innovative biological products in China. Zhongguo Xin Yao Za Zhi 2022;31(24):2444–2451. doi:10.3969/j.issn.1003-3734.2022.24.008
14. Jones JM, et al. MMWR MorbMortal WklyRep. 2023;72(34):920-925.
15. Moline HL, Tannis A, Toepfer AP, et al. Early estimate of Nirsevimab effectiveness for prevention of respiratory syncytial virus-associated hospitalization among infants entering their first respiratory syncytial virus season - new vaccine surveillance network, October 2023-February 2024. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2024;73(9):209–214. doi:10.15585/mmwr.mm7309a4
[MAT-CN-2417318-1.0-10/2024]
有效期至2026年9月10日
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