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2024年，阿尔茨海默病（AD）领域在发病机制和防诊治方面均取得了重要的理论和实践进展。AD诊断和分期标准的更新、新型早期血液生物标志物的发现、抗淀粉样蛋白免疫新药获批，标志着AD早期诊断、早期治疗已逐步从研究转化为实践。越来越多研究者在坚持不懈地探索AD的发病机制和诊治靶点，尤其是大数据和多组学技术的紧密结合为深入解析AD复杂的病因提供了强有力的支持。在此，复旦大学附属华山医院认知障碍亚专业组回顾年度重磅研究数据，对主要研究结果进行盘点。
Aβ和tau蛋白仍然作为标志性病理蛋白在AD的发病机制中占主导地位。多项研究针对AD相关病理蛋白的潜在传播性和相关机制进行了深入探讨。今年发表在Nature Medicine上的研究报道了首个在人类中因为医学治疗而罹患AD的病人，据此发现了Aβ蛋白具有传染性，可以像朊蛋白一样在个体间进行传播1。Fowler等人通过冷冻电子显微镜和冷冻电子断层扫描等先进技术，补充了Tau短纤维通过细胞外囊泡在体内传播的证据2。这一发现与既往所认同的Tau播种成核传播机制一致，意味着未来可以通过阻止囊泡的包装形成或拦截囊泡传播或者修复溶酶体功能来减缓疾病的进展。针对Tau的传播特性，Parra等人建立了能够模拟Tau蛋白聚集体在大脑中扩散的全新人类神经元模型，有助于发现阻断 Tau 蛋白传播的新型治疗靶点3。此外，Li Gan 团队在Science上发表的研究揭示了性别通过性染色体和性腺的相互作用显著影响与年龄和AD相关的脱髓鞘过程，其中Tlr7基因驱动了雄性特异性的免疫反应，为性别导向的神经退行性疾病治疗提供了新思路4。
小胶质细胞和星形胶质细胞作为AD发病过程的重要环节同样有重大突破。Kedia等人发现，T 细胞可介导小胶质细胞激活触发AD髓鞘病理5。Haney等人发现，APOE ε4 基因变体可以促进小胶质细胞内甘油三酯合成和脂滴沉积诱导炎症和Tau 磷酸化和神经元凋亡，为揭示APOE4依赖的AD发病机制及治疗提供了新的方向6。Nicole等人发现，小胶质细胞来源的C1q蛋白通过整合到神经元核糖核蛋白（RNP）复合物中，以相分离方式调节特定mRNA的翻译，影响衰老大脑的蛋白稳态和认知功能7。另外两项研究先后说明了星形胶质细胞在能量代谢方面的重要作用：抗癌药IDO1抑制剂可以改善星形胶质细胞的糖代谢，促进乳酸生成，拯救海马体神经元突触的可塑性，改善AD认知3；腺苷通过A2B受体激活星形胶质细胞，影响葡萄糖代谢，影响睡眠和记忆功能8。
此外，类淋巴系统在AD中的作用和机制越来越引起重视。小鼠脑内可溶性 Aβ 和 tau 蛋白可通过类淋巴通路清除，类淋巴系统功能障碍、病理蛋白清除减少可能是AD的发病机制之一。今年Nature杂志先后发表了多项令人瞩目的研究：Jonathan Kipnis研究团队证实了有节律的神经元振荡是类淋巴系统脑脊液灌流和大脑清理的机制9；蔡立慧教授团队发现多感官40Hz伽马波刺激可促进类淋巴系统对淀粉样蛋白的清除10。
随着高分辨率时空组学的发展，挖掘AD病程中单细胞级别的时空演化和动态调控过程越来越成为一个热点。今年多项研究发现，AD 患者和模型小鼠脑内的多种神经元及胶质细胞亚群，其基因表达、转录调控及 DNA损伤程度与健康对照存在差异11。通过单细胞多组学手段识别AD易感细胞，探究其在AD病程中的作用机制，并进行早期靶向干预治疗，有望逆转异常细胞的发育轨迹12。
2024年柳叶刀痴呆症委员会13权威报告揭示了痴呆症预防的新突破：除12个先前确定的可控制危险因素外，新增视力受损和高水平LDL胆固醇两大风险因素，这两种因素共计导致约9%的痴呆病例，其中高水平LDL胆固醇在中年（约40岁）贡献了7%的风险，未经治疗的视力受损则在晚年造成2%的发病风险。今年在JAMA Internal Medicine发表的一项研究显示，个性化多领域风险降低干预显著改善了高风险老年人的认知能力和生活质量，认知综合评分提高了74%14。另一项在JAMA Neurology发表的研究分析了早发型AD的风险因素，发现饮酒、受教育程度和身体虚弱与较低发生率相关，而低社会经济状态、社交孤立等则增加风险，表明针对这些因素的干预可能有效预防痴呆15。此外，另一项研究强调健康生活方式对老年人认知功能的重要性，发现更健康的生活方式与临终时更好的认知功能相关，独立于AD的病理负担，提示健康生活方式在预防认知衰退中的关键作用16。
2024年AD协会发布了新的疾病诊断和分期标准，这一更新源于靶向治疗药物的批准和血液生物标志物的发展17。新标准将AD视为一个生物学进程，强调通过检测Aβ斑块和tau神经纤维缠结等特征性神经病理变化来进行早期诊断。生物标志物被分为核心1和核心2类别，其中核心1生物标志物足以支持临床决策，并要求在临床医生监督下进行检测，确保诊断准确性达到90%以上。
此外，另有发表在Nature Aging的研究探讨了基于脑脊液生物标志物的分期模型，发现五种关键生物标志物能够有效预测疾病进展，并与临床下降风险相关18。最新发表在JAMA的文章表明APS2评分可以作为一种新的血液检测方法，通过测量磷酸化tau 217与淀粉样β的比率，展现出极高的诊断准确性，阳性预测值为91%，阴性预测值为92%19。除此之外，血浆生物标志物，尤其是p-tau217，能够有效筛查适合接受抗淀粉样免疫疗法的患者，减少不必要的侵入性检测20。这些研究标志着AD的诊断和治疗进入了一个更加精准的时代，为早期识别和个性化治疗提供了重要的科学依据。
今年AD治疗领域也取得了新的突破，抗淀粉样蛋白免疫疗法持续令人瞩目。抗淀粉样蛋白新药仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）于今年1月和12月相继在我国正式获批，两种药物均能够显著清除大脑淀粉样斑块，并延缓早期AD患者的认知衰退。在2024年AAIC大会上，CLARITY的开放标签扩展期观察研究数据公布，结果显示仑卡奈单抗治疗组和对照组的治疗差距随时间进展越来越大，这进一步证实了仑卡奈单抗的疾病修饰作用。在生物标志物方面，接受仑卡奈单抗治疗后，Aβ-PET 和血浆Aβ42/40比值均有改善。即使延迟使用仑卡奈单抗，影像检测也观察到Aβ明显减少，提示即使晚期干预，仑卡奈单抗对于Aβ的清除效果也相当成功。此外，DIAN-TU-001研究旨在探究更汀芦单抗（Gantenerumab）和苏兰珠单抗（Solanezumab）对AD相关病理标志物的影响21，其结果显示纤维淀粉样蛋白减少对家族性AD患者的突触功能障碍和神经炎症的液体标志物具有有益影响，而可溶性Aβ42或Aβ40的减少对这些标志物没有明显的积极影响。
随着AD疾病修饰药物的不断研发和创新，预计未来将有越来越多的AD患者、非AD型痴呆患者，以及对自身认知功能下降风险有所担忧的人群参与到临床治疗和预防服务中。为了确保医疗资源分配公平性和提高医疗服务效率，制定明确的转诊标准和建立社区初级保健与专业医疗机构之间的紧密合作机制显得尤为重要，这将有助于构建一个连贯的诊疗流程，确保患者能够获得及时和适当的医疗服务。
除了Aβ之外，Tau蛋白也是AD治疗领域的最有潜力的靶点之一。靶向Tau蛋白的单抗药物Zagotenemab的II期临床试验PERISCOPE-ALZ结果提示，与安慰剂相比，Zagotenemab未能显著减缓早期症状性AD患者的临床进展22。影像标志物和血浆NfL结果未显示药效活性或疾病改变的证据。既往研究提示p75神经营养因子受体(p75NTR)是潜在的AD治疗靶点，可改善AD的神经元功能障碍和变性23。LM11A-31是可调节p75NTR的小分子，能够减轻淀粉样蛋白诱导和病理性Tau诱导的突触丢失。一项发表在Nature Medicine的2a期临床试验探究了LM11A-31在轻中度AD患者中的调节作用，结果显示LM11A-31可延缓突触前、突触后和神经元完整性、突触功能和胶质激活的纵向进展。然而，这项2a期安全试验在检测认知效应方面存在局限性，包括有限的参与者和相对较短的研究持续时间。尽管效果没有统计学意义，但与安慰剂组相比，LM11A-31治疗26周时，高达50%的患者表现出认知能力下降减缓23。未来需要通过更大的纵向研究以及更长的认知随访时间来证实LM11A-31在AD治疗中的潜力。
总的来说，我们应该为今年痴呆研究领域取得的进步而欢呼，同时应在反思中不断调整我们战胜痴呆的方法，以取得更为关键的突破。
1.Banerjee, G., et al. Iatrogenic Alzheimer's disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone. Nat Med 30, 394-402 (2024).
2.Fowler, S.L., et al. Tau filaments are tethered within brain extracellular vesicles in Alzheimer's disease. Nat Neurosci (2024).
3.Minhas, P.S., et al. Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer's disease pathologies. Science 385, eabm6131 (2024).
4.Lopez-Lee, C., et al. Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer's disease-related demyelination. Science 386, eadk7844 (2024).
5.Kedia, S., et al. T cell-mediated microglial activation triggers myelin pathology in a mouse model of amyloidosis. Nat Neurosci 27, 1468-1474 (2024).
6.Haney, M.S., et al. APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer's disease microglia. Nature 628, 154-161 (2024).
7.Scott-Hewitt, N., et al. Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain. Cell 187, 4193-4212.e4124 (2024).
8.Theparambil, S.M., et al. Adenosine signalling to astrocytes coordinates brain metabolism and function. Nature 632, 139-146 (2024).
9.Jiang-Xie, L.F., et al. Neuronal dynamics direct cerebrospinal fluid perfusion and brain clearance. Nature 627, 157-164 (2024).
10.Murdock, M.H., et al. Multisensory gamma stimulation promotes glymphatic clearance of amyloid. Nature 627, 149-156 (2024).
11.Green, G.S., et al. Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer’s disease. Nature 633, 634-645 (2024).
12.Mathys, H., et al. Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease. Nature 632, 858-868 (2024).
13.Livingston, G., et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. Lancet 404, 572-628 (2024).
14.Yaffe, K., et al. Effect of Personalized Risk-Reduction Strategies on Cognition and Dementia Risk Profile Among Older Adults: The SMARRT Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 184, 54-62 (2024).
15.Dhana, K., et al. Healthy Lifestyle and Cognition in Older Adults With Common Neuropathologies of Dementia. JAMA Neurology 81, 233-239 (2024).
16.Hendriks, S., et al. Risk Factors for Young-Onset Dementia in the UK Biobank. JAMA Neurology 81, 134-142 (2024).
17.Jack, C.R., et al. Revised criteria for the diagnosis and staging of Alzheimer's disease. Nature Medicine 30, 2121-2124 (2024).
18.Salvadó, G., et al. Disease staging of Alzheimer's disease using a CSF-based biomarker model. Nature Aging 4, 694-708 (2024).
19.Palmqvist, S., et al. Blood Biomarkers to Detect Alzheimer Disease in Primary Care and Secondary Care. JAMA 332, 1245-1257 (2024).
20.Ashton, N.J., et al. Diagnostic Accuracy of a Plasma Phosphorylated Tau 217 Immunoassay for Alzheimer Disease Pathology. JAMA Neurology 81, 255-263 (2024).
21.Wagemann, O., et al. Downstream Biomarker Effects of Gantenerumab or Solanezumab in Dominantly Inherited Alzheimer Disease: The DIAN-TU-001 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 81, 582-593 (2024).
22.Fleisher, A.S., et al. Assessment of Efficacy and Safety of Zagotenemab: Results From PERISCOPE-ALZ, a Phase 2 Study in Early Symptomatic Alzheimer Disease. Neurology 102, e208061 (2024).
23.Shanks, H.R.C., et al. p75 neurotrophin receptor modulation in mild to moderate Alzheimer disease: a randomized, placebo-controlled phase 2a trial. Nature Medicine 30, 1761-1770 (2024).
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