美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将采用线上会议的模式，如期于美国东部时间5月29日~5月31日召开。全世界的临床肿瘤学专家，也有了全球“云端”学术交流的新体验。在会议倒计时阶段，我们特别开启“2020ASCO壹生学术节”，为广大临床医生提供全方位、持续的学术报道。

本次会议有多项中国研究受邀将在2020ASCO年会进行口头报告，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授的一项针对中国晚期HER2阳性乳腺癌的研究正是其中之一，为此，本报专访徐兵河教授，分享该项研究的研究思路，讲述研究背后的故事，并对未来真实世界的研究进行展望。

徐兵河教授讲授研究背后的故事

乳腺癌是女性发病率第一位的恶性肿瘤，每年发病人数在30万左右。在基因层面，乳腺癌可分为4种亚型。对于其中的HER2阳性乳腺癌，在2002年曲妥珠单抗在我国上市前，除了化疗没有更好的治疗手段。曲妥珠单抗上市后，晚期HER2阳性患者的生存期得到明显延长，单药治疗让患者中位无进展生存（mPFS）期从6个月延长到1年。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗，让患者mPFS延长至18个月。虽然PFS得到显著延长，但仍然有相当一部分患者最后出现复发、转移，而且有的患者在治疗过程中出现原发性和继发性耐药，这部分患者抗HER2治疗效果不佳。TDM1虽是标准二线治疗，但PFS期延长有限，一般只有3、4个月。因此，对于晚期HER2阳性乳腺癌患者，亟需更好的治疗选择。 

虽然有更好的治疗药物选择，但是患者买不到或者买不起。例如在本临床研究开始前，TDM1和帕妥珠单抗在国内尚未上市，很多患者买不到药，即使能够在国外买到，价格也非常昂贵。当时曲妥珠单抗在国内要2.5万1支，治疗一年花费在三、四十万，对于大部分患者是一项沉重的经济负担。而国产创新药物的研发有助于提高药物的可及性。

我国乳腺癌领域需要原创性的高效的抗HER2药物，而吡咯替尼正好符合这个要求。在体外和动物实验中，吡咯替尼的抗肿瘤活性明显优于拉帕替尼，而且可以逆转抗HER2药物的耐药性。所以，本研究团队基于上述临床前研究结果，经国家药品监督管理局（NMPA）批准，在国家重大科技专项的支持下，开始了Ⅰ期临床研究。经过药物安全性和毒性爬坡试验，得出临床研究的推荐剂量为400 mg/天。同时，在临床研究中发现，吡咯替尼400 mg剂量组中，客观缓解率（ORR）达70%，总体患者的中位无进展生存期（mPFS）接近9个月，显示了吡咯替尼明显的抗肿瘤活性。该Ⅰ期研究结果在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上发表，这也是中国学者首次在J Clin Oncol上发表Ⅰ期临床研究结果。同时，J Clin Oncol发表了社评，《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet oncol）杂志也高度赞扬了该研究结果，可见研究设计非常好。

随后，研究团队开展了拉帕替尼联合卡培他滨对比吡咯替尼联合卡培他滨的随机分组Ⅱ期临床研究，共入组128例患者。结果证实，吡咯替尼疗效优于拉帕替尼，能够显著延长患者PFS期，结果又一次也在J Clin Oncol上发表。

Ⅲ期研究即本次ASCO年会上要报道的结果，Ⅲ期研究再一次证实了Ⅱ期研究结果，吡咯替尼组疗效明显优于拉帕替尼组。
这是基于中国国情，中国自主研发的创新性抗HER2药物临床研究的科研思路，经过10多年的研究，一步步将我国原创性抗HER2药物推向国际舞台，也将研究成果发表在了国际顶尖的肿瘤期刊。

开展一项临床研究需要面临很多困难。随着临床研究越来越多，选择机会也越来越多，需要吸引那些对该研究比较感兴趣的肿瘤中心或者医院共同参与。另外，国内肿瘤中心或医院的研究水平参差不齐，在开始研究前，需要进行基本的临床研究培训，对研究药物的背景、开展研究的注意事项以及研究质量控制标准严格把控。

如何应对研究中出现的困难也是对主要研究者（PI）组织协调能力和应对能力的考验。例如，在研究过程中，有些中心预防和治疗腹泻经验丰富，患者腹泻发生率很低，而有些肿瘤中心经验不足，这时就需要召开各研究中心参加的会议，将预防和治疗腹泻的经验进行分享。在本研究中，研究团队发现吡咯替尼的主要不良反应是≤3级的腹泻，没有出现4级和5级的腹泻，而且腹泻在第1～2个周期中发生率较高，越往后发生率越低、症状越轻。腹泻症状可逆、短暂，也没有因为腹泻而中断治疗的情况发生。对于这样一个全新的药，临床医生在应用初期会对疗效、安全性有些顾虑，然而在应用过程中发现不但疗效好，安全性也令人满意。而对于吡咯替尼相关的腹泻，经预防性治疗后可以得到很好地控制，因此在临床实践中，建议患者出现腹泻初期症状时，预防性给予止泻治疗，会让患者腹泻发生率明显下降。

另外，本研究预设了中期分析的结果，但预设中期分析后，可能统计学P值会发生改变，样本量也发生改变，这对于研究者对药物的了解和把握程度是一种考验。在刚开始讨论研究设计方案的时候，并没有预设中期分析，徐教授作为PI，提出需要预设中期分析，即出现60%的一个PFS事件数，P值=0.0066时，证实吡咯替尼优于阿帕替尼。在中期分析时，事件数达到68%，符合了60%以上的事件数，而 P值＜0.0001，证实了阳性结果。当然徐教授也指出，预设中期分析必须对药物特别了解，假如预设的中期分析没有达到标准，得到阴性结果，可能会对下一步研究带来困扰。

因此，研究开始前，研究过程中和研究随访期间，都要保证质量控制，这样才能够保证研究的圆满完成；而PI要担负起组织协调和应对困难的责任，而参加临床研究的肿瘤中心也应对PI给予充分的信任。在此，徐教授也向所有中心的参加人员表示感谢，本研究能够取得这样的成绩离不开大家的信任、支持和积极参与，也希望未来能够继续一起探索中国创新药的临床研究。

对于从事临床研究的科研工作者，最大的愿望之一就是能够在国际舞台上发出中国的声音，而美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是大家公认的、最权威的临床肿瘤研究领域大会，如何让自己的研究脱颖而出，获得在ASCO年会上进行口头报告的机会难能可贵。徐教授欣慰地表示，“我特别高兴的是，这次是我第3次在ASCO年会上进行口头报告，从16年到18年到今年，每隔两年就有一次口头报告，证实了我们的工作得到了国际同行的认可”。
徐教授认为，本研究入选口头报告的关键因素包括以下几个要点。首先，研究质量好，本研究是一个多中心、前瞻性、随机分组的Ⅲ期临床研究，研究设计非常合理，对照药物也是目前的标准治疗药物；其次，研究具有创新前沿性，本项研究针对HER2阳性晚期乳腺癌，是首次开展的比较两种酪氨酸激酶抑制剂疗效的大规模Ⅲ期临床研究，保证了研究的创新性；再次，研究得出了非常有意义的研究结果，对临床实践有指导意义；最后，前期的研究得到了国际同行的认可，既然Ⅰ期、Ⅱ期的研究都在国际顶尖的肿瘤期刊J Clin Oncol上发表，那么Ⅲ期对照的多中心临床研究自然更有可能在国际会议上进行口头报告。

徐教授指出，真实世界的研究结果与随机分组的临床试验结果肯定不会完全一致。因为临床研究对入组患者的年龄、身体状态会有一些限制性的条件，但是临床实践中则不同，ECOG评分更差、病期更晚、年龄更大的患者或者特殊类型患者，例如男性乳腺癌、脑转移患者也会应用。
在真实世界的研究有两种结果，一种是疗效比随机分组患者的疗效要差，因为患者可能分期更晚，一般状况更差。另一种则是在真实世界的疗效反而更好。这是因为在临床研究时，第一周期要观察药物副作用，不能给予预防性给药，患者有可能因为出现副作用排斥药物的应用。但真实世界中，因为预知了可能的副作用，可以预防性用药，患者不良反应小，治疗信心更强，用药时间更长。另外，在本研究中，吡咯替尼联合了卡培他滨，但在真实世界中，也许会联合长春瑞滨或者紫杉醇，腹泻的副作用可能会更小一些，疗效如何，有待进一步探索。
另外，在真实世界研究中可能会发现很多临床研究中没有发现的问题，从而取得意想不到的结果。例如，CDK4/6激酶抑制剂帕博西尼就是基于真实世界研究，被批准用于晚期男性乳腺癌的适应证。
因此，真实世界的研究可以进一步的观察疗效，了解不良事件的发生，探索特殊人群的疗效，进而发现最优治疗人群。徐教授强调，真实世界的研究是必须要做的，也希望中国今后能够拓展研究者发起的临床研究，开展更多基于真实世界的临床研究。徐教授指出，其研究团队也开始了一项前瞻性的真实世界研究，预计入选3000例患者，让共同我们期待这项研究取得佳绩。

研究详情（摘要号1003）

研究背景

针对HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，目前国际上有包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM1以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在内的多种分子靶向药物可供选择，但这些药物在国内有的尚未获批，已经获批的又大多价格昂贵，药物可及性问题亟待改善。

研究方法

该研究于2017年7月开始入组患者，截至2019年3月，共纳入267例患者，其中134例患者接受吡咯替尼治疗，133例患者接受拉帕替尼治疗，所有入组患者均联用卡培他滨。该研究开展了方案预设的期中分析，2019年9月，独立数据监察委员会（IDMC）审阅了期中分析的有效性和安全性数据，确定本研究主要终点-IRC评估的PFS已达到方案预设的期中分析优效判定标准，且安全性可接受

研究结果

本次公布的PHOEBE研究最新结果显示，吡咯替尼相较于对照组显著延长患者的中位PFS（12.5个月对照6.8个月），这一数据在目前晚期乳腺癌二线治疗领域尚未有其他研究超越。同时，客观缓解率（ORR，67.2%对比51.5%）、临床获益率（CBR，73.1%对比59.1%）、中位缓解时间（DoR，11.1个月对比7.0个月）等数据均显著改善。对于曲妥珠单抗耐药的患者，吡咯替尼同样显著延长患者PFS（12.5个月对比6.9个月）。安全性方面，吡咯替尼最常见的3级以上不良反应主要为腹泻和手足综合征。

研究结论

综上所述，PHOEBE研究结果证实，吡咯替尼联合卡培他滨相较于拉帕替尼联合卡培他滨，可显著延长患者PFS，其不良反应可逆，可处理。

采写 | mirage