11月10日-12日，2018美国心脏协会科学年会（AHA2018）在美国芝加哥召开。大会特设6个最新揭晓研究（最新科学）专场，涉及28项最新临床试验。大会首日、当地时间11月10日，REDUCE-IT研究结果于首场最新揭晓研究专场正式发布，研究结果同步发表于NEJM。

作者：天津医科大学总医院   黄晶晶  梁敏

点评专家：天津医科大学总医院   边波

黄晶晶 & 梁敏

研究简介

REDUCE-IT研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究一种Ω-3多不饱和脂肪酸icosapent ethyl对未来心血管事件发生率和风险的影响。Icosapent ethyl是一种高度纯化和稳定的二十碳五烯酸（EPA）乙酯，2018年AHA大会上公布的REDUCE-IT研究结果，为icosapent ethyl降低高甘油三酯血症患者的心血管风险提供依据。

研究纳入标准：年龄≥45岁且确诊心血管疾病的患者或者年龄≥50岁，患有糖尿病和至少一项其他心血管危险因素；空腹甘油三酯水平135～499 mg/dL（1.69~5.63 mmol/L）和低密度脂蛋白水平41~100 mg/dL（1.06～2.59 mmol/L），接受至少4周稳定剂量的他汀类药物；因为甘油三酯水平的个体差异初始方案规定患者甘油三酯水平≥135 mg/dL（1.52 mmol/L）也可纳入该研究。

研究排除标准：严重心力衰竭者，严重活动性肝病者，糖化血红蛋白＞10%者，计划实施冠状动脉介入或手术者，既往急性或慢性胰腺炎病史者，对鱼类、贝类、icosapent ethyl或安慰剂成分过敏者。

研究共纳入8179名患者，随机分为icosapent ethyl组（给药剂量为2 g Bid）和对照组，平均随访4.9年。主要终点事件为心血管死亡复合终点、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、冠状动脉血运重建或不稳定性心绞痛。

主要次要终点事件是心血管死亡复合终点、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中。

随访中位时间4.9年（最长6.2年）。icosapent ethyl组甘油三酯水平从基线至1年的中位数变化下降了18.3%（-39.0 mg/dL[-0.44 mmol/L]），而安慰剂组增加了2.2%（4.5 mg/dL[0.05  mmol/L]）,Hodges-Lehmann方法评估的icosapent ethyl组中位数减少较安慰剂组增高19.7%（44.5 mg/dL[0.50 mmol/L], p＜0.001）。

icosapent ethyl组LDL胆固醇水平从基线至1年的中位数变化增加了3.1%（2.0 mg/dL[0.05 mmol/L]），而安慰剂组增加了10.2%（7.0 mg/dL[0.18 mmol/L]），icosapent ethyl组中位数增加较安慰剂组降低6.6%（5.0 mg/dL[0.13 mmol/L], P＜0.001）。

图1   两组患者心血管事件累积发生率

主要终点事件发生率icosapent ethyl组为17.2%，安慰剂组为22%（P＜0.001），绝对组间差异为4.8个百分点；中位随访4.9年，避免一例主要终点事件需要治疗21例。

基于主要终点的Kaplan-Meier分析的事件曲线如图1A所示。次要终点事件发生率icosapent ethyl组为11.2%，安慰剂组为14.8%（P＜0.001），绝对组间差异为3.6个百分点；中位随访4.9年，避免一例次要终点事件需要治疗28例（图1B所示）。

图2   主要复合终点事件的亚组分析

图2提供了在预先指定亚组的主要终点事件的发生率，该研究结果显示了icosapent ethyl益处的一致性。

分层分析比较了所有个体的复合缺血终点事件的发生率，结果显示icosapent ethyl组显著低于安慰剂组,包括心血管死亡率（4.3% vs. 5.2%, P=0.03）。不良事件：icosapent ethyl组中的患者发生房颤或房扑的比率高于对照组（3.1 vs. 2.1%, P=0.004）。严重出血事件的发生率在icosapent ethyl为2.7%，对照组为2.1%（P=0.06）。

结论：应用icosapent ethyl 治疗可以降低高甘油三酯血症患者的心血管事件风险。

专家点评

边波医生

在接受他汀治疗的高脂血症患者中，仍然有较高的心血管事件发生风险，其中甘油三酯水平升高即为该类人群的心血管风险增加的独立预测因素，但传统的降甘油三酯药物如烟酸和贝特类药物并不能降低心血管事件的发生率。

日本EPA脂质干预研究（JELIS）发现接受EPA加他汀类药物治疗的患者比仅接受他汀类药物的患者主要冠脉事件风险降低了19%。

但是研究单用EPA治疗对高甘油三酯血症患者心血管事件风险的影响尚未明确，而REDUCE-IT研究则研究了一种Ω-3多不饱和脂肪酸icosapent ethyl对未来心血管事件发生风险的影响。

在REDUCE-IT研究中，时间分析评估icosapent ethyl 组患者的主要复合终点事件的风险较安慰剂组降低了25%，次要终点事件降低了26%，其心血管死亡降低了20%，从而证实应用icosapent ethyl 治疗可以降低高甘油三酯血症患者的心血管事件风险。

这更加肯定了EPA较传统降甘油三酯药物具有的优势，也肯定了单纯降甘油三酯治疗方案可以降低心血管事件的发生风险。

众所周知，从血脂控制入手降低ASCVD事件目前基石性的手段仍是应用他汀和非他汀类药物降低LDL-C。既往认为对甘油三酯降低带来获益也来自于降低LDL胆固醇。

REDUCE-IT研究带来的巨大获益既让人兴奋，又让人深思：获益的机制是什么？然而目前关于icosapent ethyl 获益机制尚不清楚，可能与其抗炎、抗氧化、稳定斑块和膜稳定作用相关。在REDUCE-IT中：

1. icosapent ethyl 高出血事件发生率表明可能存在抗栓形成作用机制，但是其抗栓作用不太可能降低选择性血运重建的发生率；

2. icosapent ethyl 组心脏骤停和心源性猝死的发生率低于安慰剂组，这可能会支持其稳定斑块这一机制；

3. 此外，高灵敏度C-反应蛋白水平的差异也可能有助于获益，Canakinumab抗炎血栓形成结果研究（CANTOS）显示，针对炎症的治疗可显著降低缺血事件的风险。

4. REDUCE-IT研究中两组LDL胆固醇水平从基线至1年的中位数均增加，icosapent ethyl组增加水平显著低于安慰剂组，不管是研究的管理质量还是其它原因导致的两组LDL胆固醇水平差异，也是两组终点事件差异的重要原因。icosapent ethyl对心血管风险的影响仍需要更多的研究来证实。

正在进行的中到高剂量的纯化EPA乙酯试验将会进一步提供证据，包括RESPECT-EPA研究和EVAPORATE研究。我们期待这些研究结果或更高质量的研究，以证明icosapent ethyl对心血管风险的影响，从而更好的应用临床使患者受益。

团队介绍

天津医科大学总医院是天津市医学中心，综合实力国内领先。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。现任科主任为杨清。目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。科室目前为卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地，正在申报国家高血压中心。