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胃癌围术期免疫治疗疗效评估丨跟着国家队学胃癌围术期免疫治疗

2024-11-18作者：论坛报晶资讯

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作者：中山大学肿瘤防治中心梁垚陈国明

进展期胃癌的围术期化疗模式逐渐被广泛接受，理论上，术前新辅助化疗可缩小肿瘤病灶使得肿瘤降期，提高R0切除率，控制微小病灶、减少术后复发转移，从而提高治愈率。近年来，随着免疫治疗在晚期胃癌一线治疗突破，针对局部晚期胃癌围手术期免疫治疗引入的研究也在逐步向前推进，有望进一步改善胃癌患者预后。

抗肿瘤药物疗效评估是癌症治疗中的重要一环，用于判断治疗反应和指导治疗决策。可通过组织病理学变化、影像学检查、生物标志物分析、生存指标分析等方式评估。基于影像学的实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）是快速评估药物疗效的重要工具，病理学评估能够较准确地反映临床疗效，是新辅助治疗后疗效评估的重要方法。

然而，与传统化疗直接作用于肿瘤细胞本身不同，免疫治疗可直接杀伤肿瘤细胞，更为重要的是通过作用于免疫系统，增强机体的免疫应答从而杀伤肿瘤。不同的作用机制导致疗效表现形式不同。如假性进展、超进展、持久反应和分离反应等，也有研究显示RECIST评分与病理学评估结果存在不一致性，表现为部分经RECIST评分为进展或稳定的病例，而经病理学评估为部分缓解甚至完全缓解，为疗效和预后判断带来困难。因此，免疫治疗的疗效评估从影像学和病理学角度是否能沿用传统治疗的评估体系包括评价时间点、评价指标等值得思考，尽快建立科学的评价体系对于肿瘤免疫治疗的发展和临床应用具有重要意义。

一、影像学评估

RECISTV.1.1被公认是评估实体瘤疗效标准系统，以衡量癌症对不同治疗的反应，包括化疗、免疫治疗和放疗，可用于协助临床决策及治疗评估。临床研究中，基于RECIST V.1.1评估的客观反应率（Objective Response Rate，ORR），最佳总反应（Best Overall Response，BOR），反应持续时间（Duration of Response，DOR）和无进展生存（Progression-Free Survival，PFS）期可作为有效的肿瘤负荷改变的终点，以描述治疗反应。

然而，免疫治疗独特的抗肿瘤机制，接受免疫治疗的患者可能会出现一些常规疗效评价标准无法充分捕捉的肿瘤特殊应答模式。例如，约5%~7%的患者接受免疫治疗后，可能会出现肿瘤病灶增大或出现新病灶的情况，之后再次影像学评估却显示肿瘤病灶缩小，这类患者往往不伴有临床症状恶化，称为假性进展。根据实体瘤疗效评价标准，这类患者将被归类为PD，导致过早停止免疫治疗。在假性进展中，影像学检测到的肿瘤体积增加被认为是由于免疫激活引起的T细胞浸润，而不是肿瘤细胞增殖所致。其他免疫治疗特殊的应答模式还包括延迟反应（初始评估未显示肿瘤缩小，持续治疗一段时间甚至停止治疗后，肿瘤才出现退缩，并带来临床获益）、分离反应（同一患者的不同病灶对治疗的反应不同，部分肿瘤继续生长而部分肿瘤消退）、超进展（影像学评估显示肿瘤加速生长，伴临床症状恶化或肿瘤相关标志物升高，常用定义：肿瘤符合较治疗前基线增长＞50%、肿瘤生长速率超过治疗前2倍以上等）。

免疫药物不同于细胞毒药物的不典型反应已经难以用传统的RECIST V.1.1评估。为了准确评估不典型肿瘤反应和更准确地评估免疫治疗的疗效，RECIST工作组于2017年提出了新的免疫治疗疗效评价标准，即iRECIST标准，在RECIST 1.1标准基础上作出了一定的修改，评价指标包括免疫完全缓解（iCR）、免疫部分缓解（iPR）、免疫稳定（iSD）、免疫不确定进展（iUPD）、免疫明确进展（iCPD），相关定义如下表。

表1 免疫治疗实体瘤疗效评价标准（iRECIST）

重要参数	描述
病灶测量	单径测量（同RECIST 1.1）
基线靶病灶大小要求	≥10mm（淋巴结≥15mm）（同RECIST 1.1）
基线靶病灶数量限制	最多5个靶病灶，每个器官最多2个靶病灶（同RECIST 1.1）
非靶病灶	参与定义iCR和iUPD
新病灶	新病灶中的靶病灶总数不超过5个（每个器官不超过2个），计入直径求和（sum of diameter, SoD），但不计入基线SoD 新病灶中的非靶病灶系其他所有新病灶（含可测量或不可测量）
iCR	所有病灶消失（同RECIST1.1对CR的定义）
iPR	靶病灶SoD缩小程度≥30%（同RECIST1.1对PR的定义）
iSD	未达到iUPD，也未达到iPR的标准（同RECIST1.1对SD的定义）
iUPD	靶病灶SoD增加程度≥20%，最小5mm（同RECIST1.1对PD的定义）非靶病灶进展（同RECIST1.1对PD的定义）出现新病灶（同RECIST1.1对PD的定义）所有的iUPD均需要在4-8周进行确认若患者未出现快速进展、临床症状或实验室检查指标快速恶化及ECOG评分下降，结合总体临床获益，可继续接受免疫治疗，确认过程中不停药
iCPD	原iUPD病灶上进行的iCPD 原iUPD靶病灶基础上靶病灶SoD增加程度≥5mm 原iUPD非靶病灶基础上出现非靶病灶进展原iUPD新病灶基础上出现新的靶病灶或新的非靶病灶或伴有新病灶SoD增加程度≥5mm 其他iCPD 原iUPD靶病灶基础上出现非靶病灶进展，或出现新病灶原iUPD非靶病灶基础上，靶病灶SoD增加程度≥5mm，或出现新病灶

iRECIST是在irRC、irRECIST和imRECIST基础上发展的免疫治疗疗效评价标准，但其只是一个国际上认可的疗效评价标准共识，在早期临床试验中，iRECIST可作为主要评价标准。但是，iRECIST仍不能代替RECIST 1.1来评价真实世界中免疫治疗的疗效。

除了基于形态学的CT评估，基于18F-FDG正电子发射计算机断层显像（18F-FDG Positron Emission Tomography - Computed Tomography, 18F-FDG PET-CT）还可从肿瘤病灶代谢情况上评估免疫治疗疗效，并将治疗疗效划分为：完全代谢缓解、部分代谢缓解、代谢进展疾病、代谢稳定疾病，为免疫治疗疗效评估提供了不同的视野。但是，此类的影像学评估均在研究探索中，其能否广泛引用于临床仍需更多前瞻性多队列数据验证。

二、病理学评估

与术前单纯化疗类似，胃癌患者在接受术前免疫治疗并行胃癌手术后，病理科均需对术后胃癌大体进行病理学肿瘤退缩分级评估（Tumor Regression Grade, TRG），以判断术前免疫治疗是否有效。

表2 肿瘤退缩分级评估（TRG）

肿瘤退缩分级	光镜下所见
0（完全退缩）	无肿瘤细胞残留（包括淋巴结，分期为ypT0N0M0）
1（退缩良好）	仅见单个或小灶癌细胞残留
2（部分退缩）	肿瘤残留，但少于纤维化间质
3（无退缩或退缩不良）	广泛肿瘤残留，无或少量肿瘤细胞坏死

其中pCR、TRG 0/1级常被用作胃癌新辅助治疗相关临床研究的疗效终点之一。不同于影像学基于形态、代谢等角度的评估，病理学作为临床诊断的金标准，准确性毋庸置疑，其疗效评估能否改变术后辅助治疗方案仍需更多研究探索。

三、总结与展望

目前，与胃癌围术期化疗类似，影像学仍是评估胃癌围术期免疫治疗疗效的重要方法。无论是从临床可操作性、经济成本、患者体验度等角度出发，影像学评估均有着一定的优势。而手术后病理评估的TRG评分仍然是目前胃癌围手术期治疗最重要的疗效评估金标准。未来，随着人工智能技术的发展，更多的影像学信息将被识别，有望开发出胃癌围术期免疫治疗疗效评估的精准个体化方案。

上期文章链接：胃癌围术期免疫治疗优势人群的精准筛选丨跟着国家队学胃癌围术期免疫治疗

上期答案：C

学后小问答

以下哪些分子标记物，不推荐作为胃癌围手术期免疫治疗优势人群的筛选：

A. TMB

B. PD-L1

C. MMR/MSI

D. EBER

E. BRAF

答案将在下期公布~