2023 ADA首日，一场主题为“双药联合真的比单药好吗？关于2型糖尿病（T2DM）的起始联合治疗”的焦点辩论赛吸睛无数。ADA前任主席、班廷奖获得者DeFronzo教授站在了正方，支持T2DM的起始联合治疗。他表示：“为了最大化发挥起始联合治疗的有效性，在药物的选择上要做更多考量。对于可纠正更多的病理生理缺陷（如胰岛素抵抗、β细胞受损）、可带来心肾获益的药物，值得在起始联合治疗时应用^[1]。”早期联合治疗理念再度被推向高潮。

目前，T2DM的管理仍以传统的序贯治疗模式为主，但其存在明显的局限性。其一，难以长期平稳控制血糖，治疗过程中会导致患者血糖反复及并发症风险升高^[2]；其二，临床惰性会导致治疗强化延迟^[3]。我国仅约半数（50.1%）的血糖达标率^[4]也反映出糖尿病治疗模式亟待优化的迫切需求。

事实上，数年前，基于VERIFY研究的结果^[5]，“T2DM起始联合治疗”已成为多部指南以高证据级别推荐的新模式。如DeFronzo教授所言，“可纠正更多病理生理缺陷的药物值得起始联合治疗时应用”。胰岛素联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）即具备这样的特点，能以机制互补的方式覆盖T2DM更多的病理生理缺陷，同时还可避免体重增加，实现“增效减副”^[6-8]。基于相关证据，基础胰岛素与GLP-1RA联合已成为国内外指南推荐的治疗策略，2023 ADA指南^[9]指出，一些患者在起始降糖治疗时即需要考虑早期联合治疗，如果已使用胰岛素，推荐联合GLP-1RA治疗以获得更好、更持久的疗效，以及体重和低血糖方面的获益。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是全球首个基础胰岛素与长效GLP-1RA的联合制剂。DUAL Ⅷ研究^[10]证实，对于口服降糖药（OADs）治疗血糖控制不佳的T2DM患者，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液较甘精胰岛素U100治疗后需进一步强化治疗的风险降低了55%，前者能够更长期有效地维持血糖控制，且患者体重增加显著更少、低血糖风险更小，是更优的起始注射治疗方案。

无论是2020版中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南^[11]，还是2023 ADA指南^[9]，均指出，基础胰岛素与长效GLP-1 RA的固定比例合剂在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，降糖效果优于基础胰岛素，且体重增加少、低血糖风险小。

2023 ADA中涌现了大量关于持续葡萄糖监测（CGM）的研究报告，足见该领域之火热。大会还针对2023 ADA指南更新要点专门设置了议程，其中再次提及首次将CGM纳入以患者为中心的血糖管理决策环（图1），建议早期启用CGM，并尽量坚持持续或定期使用，以使患者获益最佳^[9]。可见，CGM已成为优化血糖管理的重要手段。

图1  2023 ADA指南首次将CGM纳入以患者为中心的血糖管理决策环

一直以来，糖化血红蛋白（HbA_1c）是评估长期血糖控制的“金标准”，但单一指标不可避免存在局限性，HbA_1c不能反映低血糖、血糖波动及HbA_1c个体间差异。基于CGM衍生的葡萄糖在目标范围内时间（TIR）作为新型“度量衡”，可很好地弥补HbA_1c上述短板。鉴于TIR重要的病理及临床意义，其已被2020 CDS指南^[11]、2023 ADA指南^[9]等各国指南列为糖尿病管理重要的新指标，且指南建议将TIR>70%作为大多数非妊娠成人糖尿病患者的管理目标。但目前TIR的达标情况尚不理想^[12]，临床亟需能够改善TIR、优化血糖管理的新方案。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液已被证实可带来TIR显著获益。

DUAL Ⅷ和DUAL V研究的事后分析^[13]显示，对于未使用胰岛素治疗的T2DM患者，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗的TIR达90.1%，较甘精胰岛素U100显著改善TIR（图2）；此外，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗后TIR≥70%的患者比例（50.4% vs 26.1%）以及TIR增加≥5%的患者比例（44.3% vs 25.3%）均显著更高。而对于基础胰岛素控制不佳的T2DM患者，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗的TIR达83.5%，也显著高于甘精胰岛素U100（79%）（图3）。

图2  对于未使用胰岛素治疗的T2DM患者，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液显著改善TIR

图3  对于胰岛素控制不佳的T2DM患者，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液显著改善TIR

追根溯源，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液之所以能够带来高TIR获益，主要源自其两组分的协同作用：德谷胰岛素可平稳控制空腹或基础血糖，利拉鲁肽则可有效降低空腹和餐后血糖，二者机制互补，多靶向作用于糖尿病多项生理病理机制，从而平稳控制全天血糖^[14-15]。

2023年9月，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液DUAL HIGH研究成果正式发表于ADA官方期刊Diabetes Care杂志^[16]，提示在HbA_1c≥9%~15%的严重高血糖T2DM患者中，首选治疗方案有望从既往广泛使用的基础-餐时胰岛素方案转变为更简单、更获益的基础胰岛素与GLP-1 RA联合制剂，再度引发了学术界对优化传统胰岛素强化治疗方案的高度关注和深度思考。

传统胰岛素强化治疗模式中，基础-餐时胰岛素方案是目前被认为最有效的方案之一^[17]。但从患者角度而言，该方案需每日多次注射、操作复杂，且低血糖风险高、体重增加、护理负担大等临床困扰更是严重影响患者依从性，导致血糖控制不佳，治疗达标现状亟待改善。

在此背景下，DUAL HIGH研究聚焦于既往接受过基础胰岛素和/或多种OAD治疗血糖仍控制不佳（HbA_1c≥9%~15%）的成人T2DM患者，在联合应用二甲双胍±钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的基础上，对比了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（72例）与基础-餐时胰岛素方案（73例）的疗效和安全性（图4）。

图4  DUAL HIGH研究概览

该研究主要终点为HbA_1c自基线至第26周的变化，意向性治疗（ITT）人群数据显示，26周时德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组与基础-餐时胰岛素组的HbA_1c自基线降幅相似，分别为3.18%±2.29%和3.00%±1.79%（P=0.65）。

次要终点结果中，与基础-餐时胰岛素组相比，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组的低血糖（<70 mg/dl）、严重低血糖（<54 mg/dl）发生率均更低，分别为26% vs. 48%（P=0.008）和9.7% vs.19%（P=0.2），安全性更优的同时，患者体重增幅也更小[（1.24±8.33）kg vs.（5.84±6.18）kg，P=0.001]。

由此，DUAL HIGH研究证实了在HbA_1c较高的T2DM患者中，作为强化降糖治疗方案，每日注射1次德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在降低HbA_1c方面非劣效于基础-餐时胰岛素方案，且前者低血糖风险更低、兼具体重获益，提供了更优的选择，能够更好地满足“以患者为中心”的管理需求。

众所周知，胰岛β细胞在糖尿病发病过程中扮演着重要角色。2023 EASD大会中，一项基础研究发现，胰岛β细胞增殖使胰岛素抵抗小鼠的胰岛素分泌显著增加、血糖显著降低，再次证实了胰岛β细胞在血糖调控中的重要作用^[18]。这与学术界对T2DM的病理机制认识——胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗始终是T2DM的病理基础^[19]是完全一致的，提示T2DM治疗应以此为核心。

从治疗机制来看，GLP-1RA可针对上述关键致病环节进行根本性地干预：作用于GLP-1受体，激活胰岛β细胞内的信号级联反应，既减少胰岛β细胞凋亡又改善其功能，实现葡萄糖依赖性胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗，“多管齐下”调节血糖^[20-21]。而外源胰岛素补充不仅可直接作用于胰岛素受体、调节血糖水平^[22]，且有助于改善胰岛β细胞功能^[23]。因此，联合应用基础胰岛素与GLP-1RA可同时作用于胰岛素和GLP-1两种受体，基于T2DM机制本源强效调节血糖。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液正是将新型基础胰岛素类似物德谷胰岛素与GLP-1RA利拉鲁肽合二为一的全球首个基础胰岛素与GLP-1RA的联合制剂，两种组分机制互补，针对T2DM的根本病理机制发挥协同疗效^[24]，其作用在DUAL系列研究中得到了充分印证。该系列研究评估了既往使用OAD、基础胰岛素或GLP-1RA治疗血糖控制不佳T2DM患者起始或转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗的有效性和安全性。

随着T2DM患者治疗需求的提高，HbA_1c达标率（<7%）、TIR、低血糖风险、体重获益已成为高质量达标的关键评价指标。DUAL系列研究结果显示，针对不同治疗背景的人群，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液均能有效降低HbA_1c，降幅至多达2.0%^[10，25-32]。其中DUAL Ⅵ研究纳入既往OAD治疗血糖控制不佳且未使用胰岛素治疗的T2DM患者，比较了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液每周1次剂量调整与每周2次剂量调整的疗效和安全性，结果显示HbA_1c达标率可高达89.9%^[30]。DUAL Ⅷ研究中，对于既往OAD治疗血糖控制不佳、未使用胰岛素的T2DM患者，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组TIR高达90.1%，显著高于甘精胰岛素U100组（85.2%）（P=0.0011）^[10]。DUAL Ⅵ研究表明，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗后HbA_1c<7%且无低血糖的安全达标率高达85.7%^[30]。DUAL Ⅱ研究显示，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组治疗后患者体重较基线时降低了2.7kg^[26]，获益确切且显著。

得益于深度直击T2DM根本病理机制，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液助力T2DM患者实现高质量、全方位治疗达标，提供了切实可靠的全新治疗选择。