新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）是指出生后6 个月内出现的一种罕见的单基因糖尿病，也有部分 NDM 在出生 6 个月后发病的病例报道。常以糖尿病酮症酸中毒或血糖明显升高起病。该病可进一步细分为永久性新生儿糖尿病（permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM）和暂时性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM）。

NDM 呈常染色体显性、隐性或非孟德尔遗传。其病因为胰岛β细胞发育、功能或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因突变造成胰岛β细胞缺失或功能丧失而致病。目前已发现 23 种不同的 NDM 临床亚型，包括染色体6q24 区印迹异常及 22 个基因突变：KCNJ11、ABCC8、INS、GCK、ZFP57、SLC19A2、GATA6、GATA4、SLC2A2、HNF1β、PDX1、PTF1A、EIF2AK3、MNX1、NEUROD1、NKX2-2、IER3IP1、FOXP3、GLIS3、NEUROG3、RFX6、STAT3，每种亚型均有其特征性临床表现和遗传方式。其具体突变基因、发病机制、临床表现及推荐治疗方法见表 80-1。其中，6q24 区印迹异常是造成 TNDM 最常见的致病原因。6q24 区包含两种基因：PLAGL1 和 HYMAIM，其通过以下 3 种方式过表达而致病：①父源单亲二体型；②父源 6 号染色体不平衡重复；③母源 6q24 区低甲基化。该印迹基因是垂体腺苷酸环化酶激活多肽（胰岛素分泌的重要调控因子）1 型受体的转录调节因子，有研究显示其突变是 TNDM 的主要原因。编码ATP 敏感性钾离子通道（KATP）Kir6.2 亚单位的 KCNJ11 基因和磺脲类受体 1 亚单位（SUR1）的ABCC8基因及 INS 基因是导致 PNDM 最常见的致病原因。KCNJ11 基因和ABCC8 基因激活突变时，KATP通道对细胞内 ATP/ADP 比例变化不敏感，在葡萄糖刺激下通道无法正常关闭，细胞膜持续处于超极化状态，细胞外Ca 2＋无法内流，造成胰岛素无法正常释放导致高血糖；INS 基因突变可导致胰岛素原分子的错误折叠并聚集于内质网，引起内质网应激和β细胞凋亡导致高血糖。NDM 的发生率为 1/500 000～1/400 000，但也有研究报道意大利、德国等发病率稍高，我国尚无相关数据报道。

TNDM 常表现为严重的宫内发育迟缓，出生后很早（常在出生后1 周）即出现严重的、非酮症性高血糖，12 周后可恢复，50％～60％在青春期前后复发，复发后临床表现类似于 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）。PNDM 多为出生时小于胎龄儿，常以糖尿病为唯一临床表现，也有少部分患者同时具有胰腺外的临床特征，如 NEUROD1 基因突变致PNDM常伴有中枢神经系统异常；HNF1β基因突变致 PNDM 常伴有肾脏病变或生殖系统异常等。PNDM无缓解期。

1.实验室检查：血糖、胰岛素、C 肽水平；尿常规（尿酮体、尿糖），血渗透压，血电解质；NDM 患者常以糖尿病酮症酸中毒起病，有血糖水平明显升高，尿酮体、尿糖阳性；1 型糖尿病抗体，NDM 患者 1 型糖尿病抗体阴性。

2.遗传学检测：NDM 已知致病基因的 Panel 检测；全外显子测序。

新生儿糖尿病的诊断依靠临床表现、实验室检查和基因检测。出生后6 个月内出现高血糖相关临床表现，结合实验室检查提示血糖升高的患者需进行基因检测。基因检测可明确大约 80％的 NDM 患者。具体分型和确诊需依靠基因检测确定。高通量测序可同时完成多个基因检测，极大提高了临床表型类似的NDM的诊断效率。

NDM 需与 1 型糖尿病、早发 2 型糖尿病及其他单基因糖尿病相鉴别，如青少年发病的成人型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）等，1型糖尿病抗体检查及基因检测对于病因的鉴别具有重要意义。主要的考虑因素如下： 

1.年龄：多数 PNDM 为出生后 6 个月内发病，TNDM 为出生后1 周内发病；1 型糖尿病及 MODY 发病年龄相对较晚。 

2.家族史：MODY 患者多有三代或三代以上家族遗传史，可与NDM相鉴别。

3.实验室检查：1 型糖尿病抗体检测，NDM 患者抗体为阴性；基因检测可用于区分 NDM 的具体亚型，并与 MODY 进行鉴别。

不同 NDM 亚型治疗原则不同，需具体亚型具体分析。TNDM患儿发病后可使用胰岛素治疗，且用量可迅速减少，经过平均 12 周后即可不再需要治疗；但该病多于青春期前后复发（复发率为 50％～60％），复发后临床表现类似于早发T2DM，表现为第一时相胰岛素分泌缺失，对磺脲类药物有反应，不一定需要胰岛素治疗。约 90％的 KATP通道基因（KCNJ11 和 ABCC8）突变致PNDM患者可使用磺脲类药物治疗。磺脲类药物可改善该类患者的血糖控制，且不增加低血糖风险。与成年 T2DM 患者相比，这类 PNDM 患儿常需较高剂量的磺脲类药物，以目前临床应用最多的格列本脲为例，平均用量为 0.5mg/（kg·d），最大剂量可达 2.3mg/（kg·d）。其余类型 PNDM，胰岛素仍是唯一选择，与1 型糖尿病不同的是，这类 PNDM 患者胰岛素起始剂量偏大，为 0.5～1.2U/（kg·d）。

图 80-1 新生儿糖尿病（NDM）诊疗流程

参考文献（略）

来源：国家卫生健康委员会《罕见病诊疗指南（2019年版）》