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本期将分享一例术后早期复发转移的肝门部胆管癌病例，患者一线接受替雷利珠单抗单药治疗2周期后肿瘤迅速缩小，一般状态明显改善，更多疗效获益值得期待。
不断实践，不断总结，那么人们对客观事物的认识也就越来越深刻，知识越来越广，智慧越来越高，不断发展、前进。
何强 教授
中山一院肝外科教授
兼任东院肝胆外科主任、大外科主任
广东省肝脏病学会胆胰疾病专业委员会主委
综合素质治疗委员会副主委
外科手术专业委员会常委
广东省医学会肝胆胰外科学分会围手术期管理及加速康复学组副主委
广东省健康管理学会肝胆病学专业委员会常委
广东省抗癌协会转移癌专业委员会常委
广东省医师协会肝病分会常委
消化肿瘤杂志编委
民革中山大学北校区副主委
一般资料：患者女性，58岁。
主诉：腹胀10余天，身目黄染5天
既往史、个人史及家族史：无特殊。
术前辅助检查（2020年7月3日）：
血常规、肾功能、凝血功能未见明显异常；
肝功能：ALB 40g/L, TBIL 198.3umol/L（↑）, ALT 112U/L（↑）, AST 100U/L（↑）；
肿瘤标记物：CA-199 5204.31U/ml（↑），CEA 5.05ug/L；
ICGR15：20.4%。
腹部超声造影：胆总管、肝总管及左右肝管汇合部低回声病变，范围大小约4.9cm×2.1cm，考虑肝门部胆管癌；胆囊多发结石；胆囊内胆泥沉积可能；肝内胆管扩张。脾脏、胰腺超声检查未见明确异常。肝门部淋巴结肿大，考虑转移。
图1：治疗基线（2020年7月6日）腹部超声造影
上腹部增强CT：肝门部可见一不规则结节影，边界不清，最大截面大小约20mm×15mm，累及肝总管、右肝管近段、胆总管上段，考虑肝门部胆管癌，合并肝门区、腹膜后、肝胃间隙多发淋巴结转移，并肝内胆管扩张；考虑胆囊多发结石并胆囊炎。
图2：治疗基线（2020年7月7日）上腹部增强CT
胸部增强CT：双肺下叶胸膜下间质炎症，右肺中叶内侧段、左肺下叶下舌段节段肺不张。
诊断：肝门部胆管癌（IIIA型）
治疗：建议先退黄（PTCD，双侧肝叶胆道引流）、护肝，若患者残肝体积足够、ICG R15理想，待总胆红素下降至100 umol/L以下后 ，行根治性手术治疗，术后待患者恢复后予化疗、免疫治疗等全身治疗。
予PTCD、护肝、利胆（2020-07-06至2020-07-26）
2020-07-26复肝功能：ALB 40g/L, TBIL 55.1umol/L, ALT 58U/L, AST 50U/L
ICGR15:10.1%
左半肝体积（包含肝中静脉）：415ccm；标准肝体积：1184ccm；残肝占比：35%
告知患者及其家属手术相关情况、必要性、风险及预后后，患者及其家属同意手术方案，但出于对化疗的恐惧，表示不考虑术后化疗。
2020-07-27行右半肝切除+肝外胆管切除+胆囊切除+左肝管空肠改良襻式吻合+腹腔淋巴结清扫术，术中彻底清扫了肝门区、肝十二指肠韧带、胰头后方、肝总动脉旁等处大量团块状增大淋巴结。
术后10天肝功能、WBC、PCT各项指标基本正常，进食、活动正常，但引流液偏多，为淡黄色腹水样液体；术后13天患者出现胆漏，确定引流通畅、无感染迹象术后16天带管出院。
病理检查：（肝右叶组织）肝小叶结构及肝细胞基本正常，未见癌；部分肝内胆管上皮细胞呈腺癌改变，周围间质内可见癌栓；（胆囊）浸润性癌伴胆囊内高级别乳头状瘤，浸润全层至周围纤维脂肪组织；（8组淋巴结）淋巴结转移癌（2/2）；（12组淋巴结）淋巴结转移癌（1/2）；13组及12P组淋巴结、胆总管断端远端、左肝管切缘未见癌；（肝门部胆管）浸润性癌伴胆管内高级别乳头状瘤，浸润管壁全层至周围纤维脂肪组织。
术后1月复查（2020年9月7日）未见肿瘤进展征象：
肿瘤标记物：CA-199 96.33U/ml， CEA 4.43ug/L；
肾功能、肝功能、生化及凝血功能未见明显异常；
CT及超声造影检查未见肿瘤进展。
术后3月复查（2020年12月01日）：全身多发淋巴结肿大，一般情况较差，考虑肿瘤复发。
血常规、肝肾功能、生化、凝血功能未见明显异常；
肿瘤标记物：CA-199 2102.21U/ml（↑，较前明显升高），CEA 10.77ug/L；
胸腹部CT：双侧锁骨上窝（新增）、纵膈、肠系膜区、腹膜后、肝胃间隙多发肿大淋巴结，较前明显增多、增大，如图3所示。
图3：肿瘤复发时（2020年12月1日）上腹部增强CT，左右分别为平扫期及动脉期
基因检测：肿瘤突变基因（TMB）4.63个/Mb，微卫星不稳定性（MSI）0.09%，PD-L1 IHC检测阴性，免疫治疗预期ORR：15.85%（人群排序：前19.2%）。
临床诊断：肝门部胆管癌术后复发（T3N1M0,IIIC期）
患者肿瘤进展，经多学科会诊（MDT）讨论后建议行吉西他滨+顺铂方案化疗，患者及家属因化疗反应及疗效有限拒绝。商议后决定行免疫治疗，故予替雷利珠单抗200mg Q3W单药治疗，现已完成3周期治疗。
影像学及疗效评价：
2021年1月22日（C2治疗后）：患者一般情况较前明显改善，体重增加约5kg；CA-199 1460.73U/ml（↑，但较前下降），CEA 16.94ug/L（较前略升高）；治疗前后腹部增强CT变化如图4所示，双侧锁骨上窝、纵膈、肠系膜区、腹膜后、肝胃间隙多发肿大淋巴结较前明显减少、缩小，部分坏死明显。
图4：左右分别为免疫治疗前（2020年12月1日）及C2后（2021年1月22日）腹部增强CT
总体疗效评价：PR。
本例患者中年女性，以“腹胀及身目黄染”为首发症状，结合腹部超声造影及增强CT检查诊断为肝门部胆管癌（IIIA型），行保肝、退黄后予根治手术，结合术后病理明确诊断为肝门部胆管癌（T3N1M0,IIIC期）。
患者术后早期（3个月）复发，合并全身多发淋巴结转移，一般状态差，因考虑化疗不良反应及疗效有限，患者及家属拒绝化疗。结合患者及家属的治疗意愿，予患者一线应用免疫单药（替雷利珠单抗）治疗，2周期后患者一般状态明显改善，CA199较前下降，影像学见病灶缩小，疗效达PR，且治疗期间患者耐受性较好，未出现明显不良反应，近期复查（2020年3月16日）患者CA199已降至133.9U/ml，影像学病灶持续缓解，患者诊疗经过如下图所示。
对于胆管癌患者，前期研究表明免疫单药对MSI-H的患者效果较好，此方案也已作为晚期胆管癌患者的一线治疗推荐。但对于未明确MSI和(或)dMMR特征的患者，免疫单药治疗的客观缓解率非常有限，此时可推荐免疫联合治疗方案。回顾本例患者的治疗经过，由于患者TMB低、非MSI-H，不属于免疫单药治疗的优势人群，但患者强烈拒绝化疗，在此情况下只能予患者尝试免疫单药治疗，患者在应用了替雷利珠单抗后，肿瘤确有明显且迅速的缩小，疗效显著，提示免疫治疗可能会给胆道肿瘤患者带来较大获益，同时也提示现有的检测指标（TMB、MSI及PD-L1）尚不足以指导免疫治疗，免疫治疗相关疗效预测靶点仍待发掘。
值得一提的是，本例患者应用的替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1抑制剂，其Fc段及Fab段经过结构优化，使得抗肿瘤活性提高，作用更加持久。替雷利珠单抗现已纳入我国2020年国家医保药品目录，药品价格明显降低，使得药物可及性提高，其在更多胆管癌患者的治疗疗效值得期待。
图5：治疗经过
中国医学论坛报编辑｜金金 整理
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