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成果名称：胰高血糖素样肽-1受体激动剂以减重作为介导改善治疗膝骨关节炎：上海骨关节炎队列研究结果
发表期刊：《风湿病年鉴》（Annals of the Rheumatic Diseases，IF：27.4）
通讯作者：张长青
第一作者：朱弘一、周乐年
主要作者单位：上海交通大学医学院附属第六人民医院骨科、国家骨科医学中心
肥胖是膝骨关节炎发生和发展的危险因素之一。张长青教授团队基于上海骨关节炎队列数据库，首次在全球范围内报道了GLP-1RA可通过有效减重，改善治疗膝关节炎。
上海市第六人民医院张长青教授团队基于上海骨关节炎队列数据库开展大规模队列研究，在世界上首次报道了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可通过有效减重，改善膝关节炎患者症状和减少膝关节手术率。
肥胖是膝骨关节炎（KOA）发生和发展的危险因素之一。尽管体重控制对KOA有长期益处，但通过改变饮食、体育活动和/或药物减肥在短期内（<2年）仅对病人自我报告的结果略有改善，且临床意义尚不确定。GLP-1RA适用于2型糖尿病（T2DM）和肥胖的治疗。然而，KOA患者是否可以从GLP-1RA治疗中获益，特别是长期效果，尚未得到充分研究。
基于上述研究背景，本研究团队基于上海骨关节炎队列（SOC），设计了此项前瞻性、多中心观察性研究，旨在探索自2011年1月1日至2017年1月1日期间超过40000例来自上海、年龄大于45岁的临床诊断为KOA的患者。我们纳入了合并有T2DM并至少完成了5年随访的患者作为研究对象。本研究的主要终点指标是膝关节手术的发生率。次要终点指标包括镇痛药物的使用、关节腔内注射治疗的次数、骨关节炎指数（WOMAC）以及内侧股胫关节软骨厚度。
结果表明，与非GLP-1RA组相比，GLP-1RA组的患者表现出更显著的体重减轻以及更低的膝关节手术发生率。两组在WOMAC总分和疼痛分量表评分相对于基线的平均变化方面存在统计学上的显著差异。GLP-1RA组患者在内侧股胫关节的软骨损失速度方面明显降低。在GLP-1RA组内部患者的前后比较中，发现镇痛药物使用和内侧股胫关节软骨损失速度显著减少。通过中介分析发现，GLP-1RA暴露与膝关节手术发生率降低之间的关联主要是由体重减轻所介导的。
总之，在足够长的治疗时间下，GLP-1RA疗法对合并T2DM的KOA患者具有改善疾病的作用，有望成为治疗该病的潜在药物之一。
骨关节炎（OA）是一种非常普遍的骨关节退行性疾病，导致关节疼痛和活动障碍，致残率高，其疾病负担巨大。在过去几十年里，OA的疾病负担全球范围内迅速增长。控制可调节的危险因素，尤其是维持适当的体重/身体质量指数（BMI），对于预防疾病的发生和进展至关重要。多项指南建议体重控制作为长期OA管理的基本措施。
长期维持体重控制仍然是普通人群，包括KOA患者的主要挑战。许多临床指南建议为肥胖者，特别是那些并发症（如T2DM、心血管疾病和非酒精性脂肪肝病）的人提供辅助药物。GLP-1RA是一类通过刺激胰岛素分泌、抑制葡萄糖素分泌、延缓胃排空和降低食欲来有效治疗T2DM和控制体重的药物。许多GLP-1RA，包括司美格鲁肽、利拉鲁肽和度拉鲁肽，已获批用于T2DM和体重管理。与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗的患者在1年内减轻了更多的体重（平均差异为5.6公斤）。在STEP 1试验中，司美格鲁肽实现了持续且有临床意义的体重减轻（与安慰剂相比的差异为12.7公斤）。
因此，我们认为GLP-1RA可能是改变OA疾病进程的潜在药物，因为它们可以通过减轻机体重量的机械应力来预防软骨丢失，并通过降低疼痛敏感性来改善患者的自我报告结果。据我们所知，先前只有一项临床研究报道了利拉鲁肽对KOA的疗效，在这项研究中，利拉鲁肽治疗未能在1年内减轻肥胖或超重KOA患者的膝关节疼痛。然而，这项试验要求在随机化之前减重超过5%，而利拉鲁肽治疗后只达到了较小的减重（不到5%）。这可能解释了为什么结果不显著。因此，可能需要更长的研究持续时间以及具有显著减重/维持和结构数据来回答这个问题。在这项研究中，我们分析了上海骨关节炎队列研究（SOC）前瞻性收集的多中心观察性数据，以探讨GLP-1RA的潜在疾病治疗效应。
主任医师，教授，博士生导师。现任上海市第六人民医院国家骨科医学中心主任，上海交通大学医学院骨科学院院长，上海市创伤骨科临床医学中心主任。任中华医学会显微外科学分会前任主任委员、中国医师协会骨科医师分会副会长、中华医学会骨科分会常委、上海市医学会骨科学分会主任委员、上海市医师协会骨科医师分会前任会长、上海市医学会显微外科分会名誉主任委员、世界重建显微外科联盟常委、亚太重建显微外科联盟前任主席； 2012-2021“全国骨科领域学者论文影响力”排名第一，发表SCI论文219篇，他引7526次，先后承担国家重点研发计划等国家、省部级各类科研项目30余项。
上海交通大学医学院临床医学八年制博士，上海交通大学医学院附属第六人民医院骨科主治医师。主要研究方向为骨关节炎、骨与关节感染临床及基础研究，主持国家自然科学基金青年项目，研究成果以第一/通讯作者发表于Ann Rheum Dis、Int J Surg、J Sport Health Sci、J Bone Joint Surg Am等高影响力期刊。
上海交通大学医学院临床医学八年制博士，上海交通大学医学院附属第六人民医院外科基地住院医师。主要研究方向为骨关节炎、骨与软组织肿瘤临床及基础研究，获得“宝钢教育奖（优秀学生奖）” 、“上海交通大学优秀毕业生”等荣誉，研究成果以第一/共一作者发表于Ann Rheum Dis、Cell Death Dis、Mater Today Adv等高影响力期刊。
本团队是张长青教授领导的研究团队，由多名从事骨科临床研究的杰出医生和科研人员组成。研究方向主要聚焦于关节功能重建临床及研究领域，研究成果发表在Ann Rheum Dis，Sci Adv，骨科业内顶级杂志JBJS等国际权威期刊，牵头制定我国骨关节诊疗指南4项；获中华医学科技一等奖，上海科技进步奖一等奖，教育部科技一等奖，授权和申请发明专利21项，专利转化4项，其中获Ⅲ类，Ⅱ类医疗器械注册证各1项，应用于全国1165家医院，服务数十万患者，年产值逾亿元。团队培养了中国近1/3的骨显微外科专业人才，提升了基层单位骨科诊疗水平，为我国骨科事业发展做出了重要贡献。
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