林根教授：晚期肺癌患者的生存期得到显著延长，靶向治疗在其中贡献了相当多的力量。在大约三十年前，晚期肺癌患者的治疗选择非常有限，化疗是晚期肺癌患者系统性治疗的基石。靶向治疗出现后，针对肿瘤细胞的特异性基因进行针对性的治疗，有着相当明显的优势。

以EGFR靶向治疗为例，针对EGFR靶点的治疗在晚期患者中已经取得了良好的疗效数据，存在EGFR突变的晚期肺癌患者在接受靶向治疗后，中位生存期可达3~5年。某些靶点如ALK，接受靶向治疗后的中位生存期更长，甚至可达5~7年。因此，对于能够接受靶向治疗的晚期肺癌患者，临床管理已经逐渐向慢性病方面发展。

此外，一些接受手术治疗的早期肺癌患者，术后辅助靶向治疗也已获得了一些成功的经验，例如EGFR-TKI的术后辅助靶向治疗，相关研究数据也证实靶向治疗可改善预后。

靶向治疗的应用已经从肺癌晚期中的IV期逐步应用到III期，甚至逐步应用到早期的术后辅助治疗，提高治愈率、延长患者的生存时间，改善患者的生存质量，全方位改善了患者的预后。

林根教授：我国NSCLC患者主要的基因变异与西方国家存在明显不同，主要体现在腺癌，其中EGFR突变占首位，研究显示高达45%~55%，但在欧美国家患者中检出率不高。西方人群中KRAS突变占首位，检出率为35%~50%，其次才是EGFR突变。由于我国NSCLC患者中EGFR占比较高，国内围绕EGFR的研究在国际上处于较为领先的地位，也引领和推动着国际EGFR突变治疗的规范。

除此之外，间质-上皮细胞转化因子（MET）基因异常，不仅是NSCLC原发致癌驱动基因之一，也是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ERGR-TKI）药物出现获得性耐药的原因之一，被认为是继EGFR之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点。其通路异常激活在多种实体瘤中发生，这种异常激活可通过非HGF依赖性机制发生，主要包括MET 14号外显子跳跃突变、MET 扩增/重排和 MET 蛋白过表达。作为中国非小细胞肺癌患者明确的驱动基因之一，MET 14外显子跳跃突变占比约1.3%，女性、高龄和无吸烟史患者占比较高。MET 14外显子跳跃突变作为非小细胞肺癌的独立驱动因素，被国内外现有权威指南推荐作为常规检测内容。

在NSCLC中原发MET基因扩增发生比例为1%~5%，MET基因扩增更常继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗后，是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。不同代EGFR-TKI耐药后出现MET基因扩增比例不尽相同，根据文献数据，第一、二代EGFR-TKI 耐药后MET基因扩增的比例为5%~22%，第三代EGFR-TKI 奥希替尼一线耐药后MET 基因扩增比例为7%~15%，二线耐药后为5%~50%。除EGFR-TKI外，MET基因扩增也是ALK-TKI 耐药机制之一，第二、三代 ALK-TKI 耐药后MET基因扩增的比例约为13%。因此在发生获得性突变后，与单独应用MET基因抑制剂相比，联合应用原靶点TKI能否进一步改善患者预后，是一个重要的研究方向。

林根教授：在评价靶向治疗药物的疗效时，我们一般认为ORR如果达到60%以上，PFS超过9个月，就可以认为这种靶向药物起到了精准治疗的作用。伯瑞替尼的这项临床试验数据显示ORR达到75%，DCR 96.2%，mPFS12个月，mDOR16.7个月，其中初治患者ORR达到77.1%，经治患者ORR达到70.6%。对于颅内转移患者也有非常好的疗效，颅内ORR达到62.5%，可测量CNS颅内ORR达到100%。并且是目前唯一具有脑胶质瘤临床研究数据的MET抑制剂，脑胶质瘤ZM融合患者I期临床研究mOS11.7个月、ORR 33%，发表于国际顶级期刊Cell杂志，提示伯瑞替尼对于中枢和脑转移治疗的获益。

在安全性方面，常见不良反应发生率较低，三级以上不良反应发生率只有 25%，整体安全性良好，可通过临床管理恢复。

我们看到伯瑞替尼的临床数据非常亮眼，可以认为MET 14 外显子跳跃突变的靶向治疗在伯瑞替尼的引领下，已经进入了精准治疗的时代。另外，这项数据在目前上市或研发中的MET抑制剂当中，表现也非常突出。我认为，伯瑞替尼在MET 14外显子跳跃突变的NSCLC治疗中是一个非常有竞争性的产品。未来我们希望，伯瑞替尼的疗效数据可以在临床中得到进一步确证，在更多MET基因异常患者中实现精准治疗的目标，为MET基因异常患者带来更好临床获益和更多治疗希望。

林根教授：罕见靶点的发生率虽然不高，但因为中国肺癌患者的基数很大，所以在临床实践当中，存在罕见靶点变异的患者数量其实并不少。因此，我们在诊疗过程中首先要尽量做到精准诊断，挖掘存在罕见靶点的可能性。

基因测序是精准诊断非常关键的环节，对于不同的患者需要采用不同的具有针对性的方法，包括免疫组化，实时定量聚合酶链式反应（qRT‑PCR），二代测序（NGS），一小部分患者甚至需要采用DNA+RNA测序，才能将罕见靶点挖掘出来，提供新的治疗希望。

在患者得到精准诊断之后，临床医生所采取的初始治疗也非常关键。目前的靶向药物很多，业内的医生也存在很多不同的看法。总的来说，一线治疗的选择要根据患者的具体情况，以循证医学为背景，结合患者的治疗需求、个体的病情，来选择最佳的治疗药物。随着患者对肺癌相关知识的了解越来越多，临床医生也需要和患者共同商讨处理方案。

在罕见靶点规范化治疗的整体推动层面，我们团队也做了很多相关的探索。首先，我们在福建省肿瘤医院开设了肺癌罕见突变靶向门诊，为存在罕见靶点的患者提供更加专业化、精细化的管理。

其次，我们成立了福建省肺癌多学科诊疗联盟、肺癌罕见靶点诊疗协作组，共有99家中心单位加入，为目前省内规模最大的肺癌诊疗联盟医联体。罕见靶点相关的研究始终在不断更新，需要不断地学习，并且在临床实践当中不断细化。通过肺癌多学科诊疗联盟以及罕见靶点诊疗协作组的建立，我们也在促进肿瘤专科医生、呼吸科医生相关知识的学习和更新，进一步推进肺癌诊治的规范化，并且能够推动相关科研的开展，从而提高罕见靶点整体的诊治水平，造福更多的罕见靶点的肺癌患者。