结直肠癌（CRC）具有显著的遗传倾向，约三分之一的病例呈现家族聚集性。这类患者往往较早发病，原发肿瘤较大，且面临多种癌症风险，管理上更为复杂。早期诊断和治疗对预后至关重要。为了提高我国遗传性CRC的临床诊治和家系管理水平，浙江大学医学院附属二院袁瑛教授团队携手中国医学论坛报，共同打造了“跟着国家队学遗传性肠癌”专题。期待您的持续关注与学习，希望能为您的临床工作提供实际的帮助。

遗传性CRC主要分为遗传性息肉病和遗传性非息肉病两大类，而各类遗传性CRC亚型又根据不同的变异基因进行分类。

遗传性非息肉病

Lynch综合征（LS）属于致病基因明确的遗传性非息肉病，但在临床中确实存在部分疑似LS或具有家族聚集性的病例——Lynch样综合征（LLS）和家族性大肠癌X型（FCCTX）。对于表现为dMMR或MSI-H的CRC患者，在排除MLH1启动子甲基化和BRAF V600E突变后，可有50%~70%的患者不能检测出MMR基因的致病性胚系突变，可被定义为LLS。与LS相比，LLS的CRC及其他LS相关肿瘤的发病年龄较晚。而同样，在一些临床表现符合Amsterdam标准的遗传性CRC组织学呈现出MSS、pMMR或未检查到MMR胚系突变，被称为FCCTX。发病年龄同样较晚，与LLS相比组织病理分级中黏液腺癌、低分化癌的比例较低。目前对于LLS和FCCTX的致病基因依然未知，但基于存在一定的遗传倾向和CRC风险，对患者及一级亲属应从40岁或家族中确诊CRC最年轻患者早10年的年纪进行规范的结肠镜检查（LLS每2年一次，FCCTX每3~5年一次）。

遗传性息肉病

遗传性息肉病是一类以结直肠多发息肉为特征的遗传性CRC，以息肉组织病理学特征分为腺瘤性息肉病、错构瘤性息肉病和锯齿状息肉病。前文已详细介绍过家族性腺瘤性息肉病（FAP），此章节讨论更为少见的息肉病，如以MUTYH基因双等位致病突变为病因的MUTYH-相关息肉病（MAP）、错构瘤息肉病综合征[主要包括幼年性息肉病综合征（JPS）、黑斑息肉综合征（PJS）和PTEN错构瘤综合征（PHTS）]、锯齿状息肉病综合征（SPS）。

MUTYH-相关息肉病（MAP），是仅次于FAP的一种腺瘤性息肉病。表现为常染色体隐性遗传。MAP患者的结直肠息肉一般大于10枚，约1/3的患者息肉数大于100枚，少数可超过1000枚。息肉和CRC一般在40~70岁出现，且大约有一半的患者初诊时被诊断为CRC。

对于肠外表现，MAP患者约10%有胃底腺息肉，17%有十二指肠息肉病，5%的患者可发展为十二指肠腺癌，但胃癌风险与普通人相比未明显增加。由于MAP与FAP的临床表现较为相似，因此对于有10枚以上的结直肠息肉的患者应行APC/MUTYH胚系突变检测明确诊断。与FAP相同，若息肉过多已无法通过内镜治疗控制时，根据息肉好发部位可选择全结肠切除及回肠直肠吻合或全大肠切除及回肠贮袋肛门吻合。经过基因测序明确的MAP患者可以从25~30开始行结肠镜随访，如果阴性则每2~3年复查。上消化道内镜检查则可以从30~35岁开始，频率可参考FAP。

然而，仍有相当一大部分的腺瘤性息肉病综合征呈现出APC/MUTYH变异阴性，大约为20%的息肉数>100枚患者和70%~80%的腺瘤数10~99枚的患者。目前已有一些报道提示，POLE/POLD1、NTHL1（隐性遗传）、MSH3（隐性遗传）、MMR（隐性遗传）等基因也与腺瘤性息肉病相关。其临床表现具有一定的异质性，但均有相对较高的CRC风险，因此规范的内镜治疗随访和必要时的外科手术均是标准需求。

错构瘤息肉病综合征主要包括幼年性息肉病综合征（JPS）、黑斑息肉综合征（PJS）和PTEN错构瘤综合征（PHTS），致病基因分别为SMAD4/BMPR1A、STK11和PTEN。

JPS

JPS患者从少年时期（10岁前）出现结直肠的多发性错构瘤性息肉，90%的患者有出血和贫血症状，约3.5%的患者有相应家族史。临床中，对于符合以下标准至少一项者可临床诊断为JPS：结肠中至少有3~5枚幼年性息肉；全胃肠道多发幼年性息肉；有JPS家族史者伴任意数目的幼年性息肉。在JPS中BMPR1A和SMAD4基因胚系突变各占25%，SMAD4突变患者具有更具侵袭性的表型，胃息肉和胃癌的频率更高，也可能发展为遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）。伴有胃肠道外表现的JPS患者可占约20％，包括心脏、颅骨和泌尿生殖系统的先天性异常、唇裂、杵状指、多指（趾）畸形、大头畸形、眼距增宽和肠旋转不良等。

对于JPS，建议从15岁开始接受全消化道内镜检查，若发现息肉则每年进行内镜检查，未发现息肉则2~3年复查肠镜。另外，如患者出现胃息肉导致且需要输血治疗的贫血症时，可考虑接受胃切除术。对于SMAD4突变患者，还需行HHT相关血管病变筛查，时间点可在出生前6个月，出生后可接受胸部平片、脑MRI和肝脏超声。

PJS的胃肠息肉表现往往偏恶性（较大且有蒂），同时患者具有嘴唇、颊黏膜、外阴、手指脚趾的皮肤黏膜黑色素沉着特征。与多种癌症相关，一生中患乳腺癌风险为45%~50%，结肠癌39%，小肠癌13%，胰腺癌11%~36%，肺癌15%~17%，还有其他恶性肿瘤。因此患者具有以下2项以上表现时可临床诊断为PJS：小肠有2枚或以上具有PJS特征的错构瘤样息肉；唇、口腔、鼻、眼、生殖器或手指皮肤黏膜色素沉着；具有PJS家族史。

关于随访检查，全消化道内镜应从青少年后期开始，每2~3年1次；而小肠CT、MRI、小肠镜或胶囊内镜检查则从8~10岁开始；磁共振胰胆管造影或内窥镜超声检查可以从30~35岁开始，每1~2年1次；女性患者的乳腺X光和MRI从25岁，每年1次，且每半年1次的临床乳房检查；盆腔/阴道超声或宫颈涂片从18~20岁开始，每年一次；另外女性患者还需关注女性化特征变化，男性则每年需进行睾丸检查。

PHTS是一种临床罕见的以内、中、外胚层来源的多发性错构瘤和易发生甲状腺（34%）、乳腺和内分泌恶性肿瘤为主要特征的常染色体显性遗传病。首发表现主要为皮肤或口腔黏膜的多发性丘疹。对于致病基因突变明确的患者，除接受规范的内镜检查外，还需要常规检测甲状腺和乳腺。

锯齿状息肉病综合征（SPS）以结肠内多发和/或较大的锯齿状息肉为临床特征，目前已知的致病基因为RNF43，但只解释了3%的SPS病例。在临床中满足以下任意一条即可诊断为SPS：乙状结肠相邻部位大于或等于5枚锯齿状息肉，且其中2枚直径大于10 mm；乙状结肠临近部位出现任何数量的锯齿状息肉，且其一级亲属罹患锯齿状息肉病；结肠任何部位分布大于20枚锯齿状息肉。SPS继发CRC风险较高，治疗仍以内镜下清除肠内的锯齿状息肉为主，而当内镜下无法处理或恶性病变时可考虑接受外科手术治疗。随访监测建议以1~2年的频率接受结肠镜，而患者的一级亲属应该在40岁或患者发病年龄的小10岁开始结肠镜筛查，若未发现息肉则以每5年的频率接受内镜检查。