通讯作者：首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心 王拥军、熊云云、杨佳蕾、李光硕、闫然、王文洁、翁佳旭、上官艺 

前文参见：卒中：回眸2020（一）

再灌注治疗中，绕过静脉阿替普酶溶栓直接取栓是介入领域备受关注的热点问题。这一设想已经在心血管领域成功实现，能否在神经介入领域实现目前还是未知数。

缺血性卒中再灌注治疗的发展历程有三个重大的研究节点，前两个节点分别是1995年的NINDS研究奠定了静脉溶栓治疗的地位，2015年的MR CLEAN等研究结果奠定了静脉溶栓桥接取栓治疗的地位，第三个重大节点就是备受期待的直接取栓治疗。

2020年直接取栓治疗研究获得了较大的进展，但目前尚不能确定这个节点已经开启。

2020年中国海军军医大学附属第一医院（上海长海医院）刘建民教授牵头进行的多中心随机对照研究DIRECT-MT的结果发表在NEJM上。

该研究采用非劣效试验设计思路，入组发病4.5 h内的前循环大血管闭塞性缺血性卒中患者，患者随机接受阿替普酶静脉溶栓桥接取栓治疗或直接取栓治疗，主要结局为90 d mRS。

该研究共纳入中国41家大型教学医院的656例患者。研究最终证实了在90 d临床结局方面，直接取栓组不劣于桥接治疗组（mRS中位数：3分 vs 3分，OR 1.07，95%CI 0.81～1.40，P=0.04）（图5），两组的主要结局差值为7%，低于研究设计的非劣效性界值20%，因此认为直接取栓在90 d的结局方面不劣于桥接取栓治疗。

同样，次要终点和安全性结局方面两组也未见明显差异。该研究的最终结论为：对于发病4.5 h内的前循环大血管闭塞性缺血性卒中患者，基于OR 0.8的非劣效性界值，单独采用血管内机械取栓治疗，患者的功能结局不劣于阿替普酶静脉溶栓联合血管内机械取栓治疗。 

DIR ECT-MT研究结果发表后引发了大家对指南更改的猜测，诸多关于该研究的分析性文章进入了全球视野，其中最重要的是Stroke杂志在2020年底发表的述评。

这篇文章评价了DIRECT-MT和SKIP两项直接取栓的研究，提出了两个结论：

①目前的研究结果不足以否定桥接取栓中阿替普酶的作用；

②如果将桥接取栓中的阿替普酶换成替奈普酶（tenecteplase，TNK），可能桥接治疗效果会优于直接取栓。

后一个观点主要基于阿替普酶需要长达1 h的持续静脉滴注所造成的院内延误以及阿替普酶相比于TNK较低的再通率做出的推论。

2021年元旦，Stroke又发表了第二篇针对直接取栓治疗的事后分析文章，这篇meta分析汇总了目前所有大型机械取栓研究中直接取栓和静脉溶栓桥接取栓的患者数据，最终结论为桥接取栓有更好的临床预后，更低的死亡率和更高的再通率，且不增加出血并发症，因此支持指南继续推荐桥接治疗而非直接取栓作为前循环大血管闭塞性缺血性卒中的一线治疗方法。

由此可见，尽管直接取栓治疗的研究获得了阳性结果，但改写指南还有很长的路要走。对桥接取栓治疗的探索仍然很有价值，特别是使用TNK的探索。

DIRECT-MT研究在国际上发出了强有力的中国声音，也是中国研究对国际脑血管病领域做出的巨大贡献，同时也代表了近些年来中国研究在国际顶级学术期刊中越来越大的影响力。 

TNK是第三代溶栓药物，具有半衰期长、特异性高、使用方便及不良反应少等特点。阿替普酶的半衰期是5 min，TNK的半衰期延长到17～24 min，直接一次性静脉推注就足够溶栓，溶栓效果也会更好。

2012年，澳大利亚的TAAIS研究首次证实了TNK相对于阿替普酶能为缺血性卒中患者带来更高的血管再通率和更好的临床结局，且不增加出血等不良事件的风险。

随后ATTEST、TEMPO-1及NOR-TEST研究结果的发表引起了业界对TNK的极大关注，TNK也成为最有可能取代阿替普酶的缺血性卒中静脉溶栓药物。

所有卒中领域关于TNK的证据大都来自悉尼皇家墨尔本医院。随着静脉溶栓桥接取栓治疗成为缺血性卒中早期新的标准治疗手段，皇家墨尔本医院的Campbell团队开展了EXTEND-IA TNK研究，意在比较机械取栓前使用TNK（0.25 mg/kg）或阿替普酶对患者预后的影响，其结果发表在2018年NEJM上。作为桥接治疗中TNK的第一项阳性结果研究，EXTEND-IA TNK研究直接改变了指南。

EXTEND-IA TNK研究在澳大利亚和新西兰的13家医院展开，最终入组202例发病4.5 h内且存在颅内大动脉闭塞的患者，阿替普酶组及TNK组各101例。

虽然研究为非劣效性设计，但是最后结局显示TNK组mRS0～1分的比例较阿替普酶增加70%（OR 1.7，95%CI 1.0～2.8，P = 0.0 4），达到了优效性。TNK组的早期神经功能改善（NIHSS）在72 h时也优于阿替普酶组。

研究结论为：缺血性卒中患者在症状发生4.5 h内，机械取栓前使用TNK溶栓的再灌注率和功能结局优于阿替普酶，且不增加死亡或出血风险。这项研究为TNK提供了取栓时代的新证据，但是此研究并没有确定TNK的最佳剂量。

2020年初，该团队在EXTEND-IA TNK研究的基础上公布了EXTEND-IA TNK 2的研究结果，确定了TNK在桥接治疗领域的最佳剂量。

与EXTEND-IA TNK的研究设计一样，EXTEND-IA TNK 2也是多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点研究，目的是解决高剂量（0.4 mg/kg）与低剂量（0.25 mg/kg）TNK在机械取栓治疗中的有效性和安全性是否有差异的问题。

最终该研究共纳入澳大利亚27家中心300例发病4.5 h内的颅内大动脉闭塞性缺血性卒中患者，高、低剂量组各150例，结果显示两种剂量在有效性终点和安全性终点方面没有统计学差异，包括充分再灌注（19.3% vs 19.3%，RR 1.03，95%CI 0.6 6～1.61，P = 0.89）及90 d功能独立（mRS 0～2分：59% vs 56%，RR 1.08，95%CI 0.9～1.29），以及死亡率、颅内出血等（表1）。

该研究证实，对于颅内大血管闭塞的缺血性卒中患者，与TNK 0.25 mg/kg相比，0.4 mg/kg剂量并未为患者取得更佳的再灌注效果；在行机械取栓的大血管闭塞性缺血性卒中患者中，TNK 0.4 mg/kg剂量组与0.25 mg/kg剂量组90 d mRS 0～1分的患者比例无差异。 

无论是在静脉溶栓还是桥接治疗中，用TNK取代阿替普酶的呼声愈发高涨，目前全世界启动了多项大型研究，包括TASTE研究（ACTRN12613000243718），ATTEST-2研究（NC T 0 2 814 4 0 9）及NOR-TEST-2研究（NCT03854500）等。上述研究将带来关于TNK最佳剂量的更多证据。

我国国家神经系统疾病临床医学研究中心也将陆续启动3项大型研究。

第一项是勃林格殷格翰公司的TNK Ⅲ期临床试验，研究目的是探索在中国TNK能否单独用于缺血性卒中的静脉溶栓。该研究同样基于非劣效性设计，样本量为872例，预计在2021年5月启动，用2年的时间完成。

第二项是广东铭康公司的Ⅲ期临床试验TRACE Ⅱ，目前已经完成Ⅱ期临床的剂量探索试验（TRACE Ⅰ），结论与EXTEND-IA TNK研究一样，在中国人群静脉溶栓中，TNK剂量为0.25 mg/kg更合适（数据尚未发表），这个结论也将运用到Ⅲ期临床试验中。

第三项是晚时间窗静脉溶栓研究——TRACE Ⅲ，将运用国家中心自主研发的AI软件评估对发病时间4.5～24 h，存在影像错配的缺血性卒中患者使用0.25 mg/kg TNK溶栓是否有效。

TRACE Ⅲ试验与美国TIMELESS试验（NCT03785678）平行开展，结果值得期待。另外，今年还将进行世贸天阶制药公司的TNK Ⅱ期或Ⅲ期临床研究。 

静脉溶栓是急性缺血性卒中有效的治疗措施之一，但有严格的时间窗限定。随着WAKE-UP研究结果的发表，利用影像学的组织窗代替传统的时间窗来筛选能从静脉溶栓治疗中获益的患者成为再灌注治疗领域的新热点。

通过影像学的错配筛选出存在缺血半暗带的患者，使超时间窗缺血性卒中患者的静脉溶栓治疗的有效性和安全性得到了一定程度的保障，同时也使发病时间不明的卒中患者接受静脉溶栓成为可能。

发病时间不明的缺血性卒中患者主要有两类：一类是发病时间不明，国际上称为无证人的卒中，另一类是醒后卒中。

目前，国际上针对这两类患者的静脉溶栓治疗一共有4项大型研究：WAKE-UP、EXTEND、THAWS和ECASS-4。Thomalla Götz团队将这4项研究的数据进行了meta分析，以比较阿替普酶静脉溶栓在发病时间不明卒中患者中的安全性与有效性，其结果发表在2020年Lancet杂志上。

该meta分析的主要终点是90 d预后良好（mRS＜2分），次要终点是9 0 d功能独立（mRS≤2分）及mRS评分改善至预后良好的总体情况；安全性结局包括严重残疾或死亡（mRS＞3分）、症状性颅内出血等。

结果显示，在主要终点方面，溶栓患者优于未溶栓患者（47% vs 39%，aOR 1.49，95%CI 1.10～2.03），但溶栓患者具有更高的9 0 d死亡率（6% vs 3%，OR 2.0 6，95%CI 1.03～4.0 9）和症状性颅内出血风险（3 % v s ＜1%，OR 5.5 8，95%CI 1.22～25.50）（表2），患者整体获益大于风险。

在次要结局方面，应用阿替普酶均优于对照组（标准药物治疗或安慰剂）（独立功能结局：调整OR 1.50，95%CI 1.06～2.12；mRS总体改善：调整OR 1.38，95%CI 1.05～1.80）。

这是2020年非常重要的结论性数据，上述4项研究每一项研究都是B级证据，而meta分析把证据级别升为A级。

该研究的结论把临床实践中急性缺血性卒中患者的再灌注治疗分类推进到了一个新时期。急性缺血性卒中患者可分为3类：早时间窗（4.5 h内），晚时间窗（4.5～24 h），以及发病时间不明的患者。

这三类患者的影像检查及治疗策略不同。对发病4.5 h时间窗内的患者，影像检查仅需要头颅CT或者CTA，治疗以静脉溶栓为主，如果满足桥接取栓治疗标准，可选择桥接取栓治疗。晚时间窗患者需要有灌注影像检查，如CTP或PWI，根据晚时间窗取栓研究的方案选择取栓或直接静脉溶栓治疗。对于发病时间不明的患者，影像检查可首选MRI平扫（DWI-FLAIR不匹配）或CTP，治疗可采用静脉溶栓或机械取栓治疗。

这些新的循证医学证据为我们在临床上对发病时间不明的缺血性卒中诊疗提供了新的影像和临床决策选择。

来源：天坛会

内容摘自《中国卒中杂志》 2021年2月 第16卷 第2期