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作者：中国人民解放军总医院第一医学中心肾脏病医学部 刘佳仪 蔡广研
本文刊登于《中国实用内科杂志》2025年第45卷第3期专题笔谈栏目
基金项目：北京市科技计划课题（D181100000118004）
DOI：10.19538/j.nk2025030104
引用本文：刘佳仪，蔡广研. 高血压肾损害的诊治[J]. 中国实用内科杂志, 2025, 45(3): 194-198.
摘要：高血压肾损害是以肾脏细小动脉玻璃样变和（或）肾小动脉肌内膜肥厚为主要病理学改变，进而导致肾小球和肾小管缺血性病变的一组临床综合征。研究发现，高血压和肾损害之间并非简单的因果关系，研究其发病机制有助于预防疾病发生和延缓进展。高血压肾损害是终末期肾脏疾病（ESRD）的主要病因之一，结合临床指标和病理学改变进行早期诊断和干预具有重要意义。应在全面评估后通过生活方式改善、药物治疗等综合方案以改善患者远期预后。
关键词：高血压肾损害；慢性肾脏病
高血压与肾损伤的关系复杂。一方面肾病进展可以合并高血压，全球慢性肾脏病（CKD）患者中80%以上患有高血压（包括难治性高血压、隐匿性高血压等）。另一方面，高血压本身也可引发肾损伤，是多种肾病加重和进展的关键危险因素。临床实践中，部分被诊断为所谓“原发性高血压”的患者实际上可能潜在患有肾脏疾病。目前，不同医疗机构在高血压肾损害的诊断上存在较大差异，尽管降压药物的应用已较为普遍且降压达标率逐渐上升，但高血压肾损害进展为终末期肾病（ESRD）的比例仍未显著降低。本文将结合近年相关研究证据及笔者团队经验对高血压肾损伤进行探讨。
载脂蛋白L1（APOL 1）等位基因风险变异G1、G2可能增加肾脏对各类二次打击的损伤易感性。一项基于美国黑人的大规模人群的研究表明，存在这两种风险等位基因，从遗传学上解释了黑人易患高血压相关肾病的种族差异。
高钠饮食作为高血压的主要饮食危险因素，可导致血压升高。此外，吸烟、过度饮酒以及滥用可卡因等不良生活习惯，同样会使血压明显上升。相反，减重、规律的体育锻炼以及合理的膳食结构，如增加水果、蔬菜的摄入以补充钾和多不饱和脂肪酸，有助于降低血压，减少高血压肾损害的发生风险。
肾单位和足细胞数量可能会增加高血压相关肾小球损伤的风险。德国的一项尸检研究将研究对象分为血压正常组、血压增高组。结果发现血压增高者肾单位数量较少，肾小球体积增大。与健康对照组相比，高血压肾硬化患者的足细胞数量减少，同时伴有尿足细胞蛋白nephrin和synaptopodin排泄增加。这表明肾单位和足细胞数量的减少可能会显著增加高血压相关肾小球损伤的风险，进而推动高血压肾损害的进展。
肾小球压力增加与肾小球损伤和硬化相关。动脉血压升高时，肾入球小动脉若未能发生有效收缩，会使肾毛细血管压随之增高。通过对高血压肾损害患者的肾脏病理学研究结果发现，小动脉出现管壁透明样变、管腔狭窄会导致肾小球缺血、废弃样硬化。肾小球硬化程度与缺血密切相关。如血压持续控制不佳，健存肾单位的小血管自动调节能力可能丧失，导致系统升高的压力通过小血管传递到肾小球而引起高血压肾损害，并进行性发展为慢性肾衰竭。
一般认为高血压肾损害的临床诊断有如下必需条件：原发性高血压；发生蛋白尿前有5年以上的持续性高血压；有持续性蛋白尿（一般轻至中度），尿液镜检有形成分少；合并有高血压性视网膜改变、高血压心脏损害或外周血管疾病等；除外各种原发性及继发性肾脏病。由此可见，高血压肾损害的临床诊断属于排他性诊断。从临床诊断数据来看，笔者单位牵头的基于10年前全国31个省区市、61家三甲医院、11644例住院患者的多中心流行病学调查资料显示，我国CKD患者病因构成中高血压肾病住院患者比例占4.8%；而从病理学诊断角度，解放军总医院10年前的肾活检资料表明，高血压肾病患者所占比例不足1%。这充分说明单纯依靠临床指标进行诊断，其与病理学诊断的符合率较低。由于高血压肾损害的病理学表现缺乏特异性，因此在诊断过程中需特别注意与其他肾脏疾病进行仔细鉴别诊断。
病理学诊断
光镜上，肾小球表现为肾小球缺血性病变或固缩性肾小球硬化。缺血性肾小球表现为毛细血管基底膜起皱和束状回缩，鲍曼囊间隙增大，继而整个肾小球毛细血管丛收缩并缩回到血管极。固缩肾小球的系膜基质增多，导致球性硬化。硬化肾小球可与周围组织相连、消失。其间健存的肾小球可出现肥大。肾小管可萎缩，出现透明管型。小管上皮细胞扁平，小管基底膜增厚起皱。萎缩区域通常与管腔扩张区域交替出现。肾间质早期可见肥大细胞增多。肾弓状动脉、小叶间动脉可见肌内膜增厚、内弹力膜分层。动脉内膜可见含脂质的巨噬细胞。动脉中膜可见增厚。增厚的内膜通常含有黏液基质，可见同心圆细胞以较宽的间隔排列。随着高血压演进，小叶间动脉内膜可明显增厚，并出现重复的弹性层。无平滑肌动脉血管常呈玻璃样变。
免疫荧光显示玻璃样变的小动脉通常有IgM和C3沉积，部分可见IgG、IgA和纤微蛋白原沉积。
电镜见肾小球基底膜增厚。囊腔内有胶原纤维和散在细胞。肾小球内皮下轻度增宽，有时伴新基底膜形成。大动脉内膜肌成纤维细胞增多，富含粗面内质网，周围有肌原纤维分布。笔者单位通过临床病理学分析结果显示，高血压肾病患者血压水平、特别是收缩压是影响肾脏病理学和肾功能最重要的因素。缺血性病变是本病肾小球病变的最常见类型，肾小动脉肌内膜肥厚引起的肾小动脉狭窄影响肾小球及肾间质病变。蛋白尿是影响球性硬化的独立危险因素。
鉴别诊断
肾脏衰老可出现肾小球退行性变，毛细血管襻皱缩、肾小管萎缩、间质纤维化、动脉内膜增厚和小动脉透明样变。肾脏衰老中固缩肾小球和动脉中膜弥漫增厚少见。非高血压的老年人一般少见弹力膜重复。
高血压肾损害可表现有局灶节段性肾小球硬化（FSGS）样改变，需要与遗传性和原发性FSGS相鉴别。若患者表现为肾病综合征及足突广泛融合，则提示FSGS的病因可能非高血压所致。
携带部分基因是高血压肾损害的易感因素，如肌球蛋白重链9、载脂蛋白、谷胱甘肽巯基转移酶等。诊断中需注意这些基因不是高血压肾损害所特有，携带者对其他肾病也易感。
以下指标对高血压肾损害的早诊断有帮助。肾小球高滤过的表现提示肾单位发生早期功能性改变。微量白蛋白尿的出现提示有内皮功能改变。N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）、β2微球蛋白（β2-MG）、α1微球蛋白（α1-MG）、视黄醇结合蛋白（RBP）等标志物表达增高提示发生肾小管损伤。疾病后期血肌酐（sCr）、胱抑素C（Cys C）升高或者估算肾小球滤过率（eGFR）降低，说明已经发生肾功能减退。
为评估高血压介导的靶器官损害及高血压分期，所有确诊高血压的患者在诊断时都应进行以下检查：采用CKD流行病学协作公式（CKD-EPI公式）估算eGFR；通过随机尿标本（最好是清晨尿液）测量尿白蛋白/肌酐比值（ACR）以评估患者的蛋白尿情况，蛋白尿是高血压肾损害的重要指标之一，其水平的变化可以反映肾脏损伤的程度；做12导联心电图。值得注意的是CKD患者中隐性高血压和夜间高血压患病率增加，单纯依靠诊室血压测量可能会漏诊部分高血压患者，需采用家庭血压监测（HBPM）和动态血压监测（ABPM）明确是否患有高血压。肾脏超声检查具有费用低、操作简便等优点，可用于对肾脏形态进行普查，初步了解肾脏的结构和形态是否发生改变。超声多普勒评估肾阻力指数（RRI）以测量肾动脉阻抗，用于肾动脉狭窄初筛。对于已经开始治疗的高血压肾损害患者，定期复查eGFR和白蛋白尿同样重要。eGFR升高和白蛋白尿降低不仅是肾病进展的危险因素，也是心血管疾病风险增加的独立预测因子。
应重视对肥胖、久坐不动，高脂血症、胰岛素抵抗、高尿酸血症，吸烟、过度饮酒，睡眠障碍，精神心理等的综合管理。
18~<80岁患者如诊室血压收缩压（SBP）>140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压（DBP）>90 mmHg应开始药物治疗。≥80岁患者，推荐诊室SBP≥160 mmHg开始治疗，目前也推荐SBP 140~<160 mmHg即开始治疗。成人CKD患者大多有心血管疾病，故应在达到血压正常高值时即开始药物治疗。
不推荐将CKD患者的目标诊室血压设定为SBP<120 mmHg。SPRINT研究采用标准血压测量方法进行血压测量，将纳入的特定人群[非糖尿病、无大量蛋白尿CKD、eGFR为20~60 mL/（min·1.73 m²）]分为严格降压组和对照组，结果显示两组主要终点事件和主要肾脏结局（事件数量均很少）无显著差异。肾脏疾病饮食改良研究（MDRD）、随机临床试验-非裔美国人肾脏病和高血压研究（AASK）结果提示，有蛋白尿的CKD患者能够从较低的血压目标中获益。故建议无蛋白尿的CKD患者将诊室血压控制在SBP<140 mmHg和DBP<90 mmHg；合并蛋白尿的CKD患者，血压降低至<130/80 mmHg（如果可以耐受，可进一步降低）。高血压肾病非透析患者如合并糖尿病，建议将血压控制在<130/80mmHg。对CKD G3~G5期患者进行的荟萃分析结果发现，收缩压<132 mmHg及收缩压绝对值降低16 mmHg可降低死亡率，但当收缩压<125 mmHg时无显著获益。
多数高血压肾损害患者表现为难治性高血压，故通常需要两种或三重联合药物治疗才能达到目标血压。
如果eGFR≥45 mL/（min·1.73 m²），优先选择肾素血管紧张素系统（RAS）阻滞剂与钙通道阻滞剂（CCBs）/噻嗪类利尿剂进行联合治疗，其中RAS阻滞剂与二氢吡啶类CCBs联用为首选方案。利尿剂对盐敏感型难治高血压患者（尤其是老年人、糖尿病或肥胖人群）效果较好。
如果eGFR在30~45 mL/（min·1.73 m²）之间，要个体化使用噻嗪类药物（氯噻酮有效）或袢利尿剂。
如果eGFR<30 mL/（min·1.73 m²），噻嗪类利尿剂应换为袢利尿剂。其中托拉塞米半衰期较长，可以降低给药频率，提高治疗依从性。
对于合并明显蛋白尿的CKD患者，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可降低蛋白尿、延缓GFR下降、减少ESKD发生风险。建议单药治疗达到最大耐受剂量，并在开始治疗4~8周内（取决于基线肾功能）重复监测eGFR和血电解质。CKD患者使用RAS阻滞剂可能会发生高钾血症，对于接受ACEI、ARB或螺内酯治疗的患者可根据血钾水平使用钾结合剂（如patiromer和环硅酸锆钠等），使血钾长期维持正常水平。若GFR持续下降或下降幅度>30%，应停用RAS阻滞剂并检查是否存在肾血管疾病。
难治性高血压还可考虑使用比索洛尔、多沙唑嗪缓释剂或中枢作用药物进行联合治疗（如α肾上腺素能受体激动剂：可乐定或莫索尼定）。
在调整生活方式和合理应用降压药物的基础上，对于符合条件的患者还可使用SGLT-2i或非奈利酮。若eGFR≥20 mL/（min·1.73 m²），建议对伴有中、重度白蛋白尿的CKD患者使用SGLT-2i。若eGFR≥25 mL/（min·1.73 m²）且血清钾<5.0 mmol/L，要结合患者血糖、血钾、蛋白尿控制情况，对伴有2型糖尿病和中、重度蛋白尿的CKD患者加用非奈利酮。
高血压肾损害临床上通常表现为综合征，其诊断依赖于对病史、影像学、检验及病理学检查的综合分析。一旦高血压肾损害进展为ERSD，治疗难度、死亡率将显著增加。开发便捷且特异的诊断方法与生物标志物对实现早诊断并提升临床-病理学诊断符合率具有重要意义。同时要持续研发降压药物及联合方案，优化新型药物用法以提高患者依从性，降低终末期肾病发生率，提升患者生活质量与生存率。
参考文献（略）
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
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