覃晶-浙江省肿瘤医院 撰稿

摘要

白细胞介素 2（IL-2）在免疫系统中发挥着核心作用，而 CD25 作为 IL-2 受体的 α 链，在 IL-2 信号传导及生物学功能实现方面至关重要。本文详细阐述了 CD25 的结构特点、在 IL-2 生物学中的作用机制，探讨了其在癌症免疫治疗中的应用，包括当前策略、临床疗效及面临的挑战，旨在全面剖析 CD25 在这两个关键领域的重要意义，为相关研究及临床实践提供参考。

一、引言

IL-2 是一种多效性细胞因子，参与调节 T 细胞、自然杀伤（NK）细胞和 B 细胞等多种免疫细胞的生长、分化和功能。IL-2 与其受体结合后启动一系列信号传导事件，进而调控免疫应答。CD25 作为 IL-2 受体复合物的重要组成部分，其独特的生物学特性深刻影响着 IL-2 的信号调控及在癌症免疫治疗策略中的应用。肿瘤的发生发展与免疫系统密切相关，免疫细胞在肿瘤微环境中的动态变化影响着肿瘤进程，其中调节性 T 细胞（Treg）作为免疫调节的关键角色，因其高表达 CD25 备受关注。

二、CD25 的结构与表达

（一）CD25 的结构

CD25 由 251 个氨基酸残基组成，属于 Ⅰ 型跨膜糖蛋白。其胞外区包含三个纤维连接蛋白 Ⅲ 型结构域，负责与 IL-2 结合。跨膜区由 21 个氨基酸残基构成，而胞内区相对较短，仅含 13 个氨基酸残基，虽长度有限，但在信号传导起始过程中发挥着不可或缺的作用。

（二）CD25 的表达模式

CD25 在静止的 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞表面呈低水平表达或不表达。然而，当这些细胞受到抗原刺激或细胞因子诱导时，CD25 表达迅速上调。例如，在 T 细胞激活过程中，T 细胞受体（TCR）与抗原肽 - MHC 复合物结合，协同刺激信号（如 CD28 与 B7 结合）共同诱导 CD25 基因转录，导致细胞表面 CD25 表达显著增加。此外，Treg 细胞组成性表达高水平的 CD25，这也是 Treg 细胞的标志性特征之一，对于维持 Treg 细胞的免疫抑制功能至关重要。在肿瘤微环境中，多种因素可影响 Treg 细胞的 CD25 表达。

三、CD25 在 IL-2 信号调控中的作用机制

（一）IL-2 受体复合物的组装

IL-2 受体复合物由 CD25（α 链）、CD122（β 链）和 CD132（γ 链）三条链组成。在静息细胞状态下，CD25、CD122 和 CD132 以单体形式存在于细胞表面。当 IL-2 与细胞表面的 CD25 结合后，诱导 CD25 构象发生变化，使其能够与 CD122 和 CD132 结合，形成高亲和力的 IL-2 受体复合物。这种复合物的形成极大地增强了细胞对 IL-2 的亲和力，使细胞能够在极低浓度的 IL-2 环境下响应信号。

（二）信号传导通路激活

IL-2 受体复合物组装完成后，激活一系列下游信号传导通路。其中，Janus 激酶（JAK）- 信号转导与转录激活因子（STAT）通路是 IL-2 信号传导的主要途径。CD132 链与 JAK1 和 JAK3 结合，CD122 链与 JAK2 结合。当 IL-2 与受体复合物结合后，促使相关 JAK 激酶相互磷酸化并激活，进而磷酸化受体复合物胞内区的酪氨酸残基。这些磷酸化位点招募并激活 STAT 蛋白，如 STAT5。激活的 STAT5 发生二聚化并转位至细胞核，与靶基因启动子区域的特定 DNA 序列结合，调控基因转录，促进细胞增殖、分化及细胞因子分泌等生物学效应。

此外，IL-2 信号还可通过激活磷脂酰肌醇 - 3 激酶（PI3K）- 蛋白激酶 B（Akt）通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，参与调节细胞存活、代谢及免疫细胞功能调节等过程。例如，PI3K-Akt 通路的激活可促进细胞周期进展，抑制细胞凋亡，维持免疫细胞的存活与增殖。

（三）免疫调节功能

1.T 细胞增殖与分化：IL-2/CD25 信号在 T 细胞增殖和分化过程中发挥关键作用。对于初始 T 细胞，IL-2 刺激其进入细胞周期，促进细胞增殖，使其分化为效应 T 细胞。同时，IL-2 信号还参与调节效应 T 细胞的功能极化，如促进 Th1、Th2、Th17 等不同辅助性 T 细胞亚群的分化，各亚群分泌特定细胞因子，调节免疫应答类型。

2.NK 细胞功能增强：在 NK 细胞中，IL-2/CD25 信号可增强 NK 细胞的细胞毒性活性，促进其增殖和细胞因子分泌。激活的 NK 细胞能够更有效地识别和杀伤肿瘤细胞及病毒感染细胞，在固有免疫防御中发挥重要作用。

3、Treg 细胞维持与功能：如前所述，Treg 细胞组成性表达高水平 CD25。IL-2/CD25 信号对于 Treg 细胞的存活、发育和免疫抑制功能维持至关重要。Treg 细胞通过抑制效应 T 细胞、NK 细胞等免疫细胞的活性，发挥免疫负调控作用，维持机体免疫稳态，防止过度免疫应答导致的自身免疫性疾病发生。然而，肿瘤微环境中 Treg 细胞的高表达 CD25，也可能使其利用 IL-2/CD25 信号逃避抗肿瘤免疫监视，促进肿瘤免疫逃逸。

四、CD25 在癌症免疫治疗策略中的应用

（一）基于 IL-2 的癌症免疫治疗策略

1.IL-2 单独应用：外源性 IL-2 的输注是最早应用于癌症免疫治疗的策略之一。高剂量 IL-2 治疗在黑色素瘤和肾细胞癌患者中显示出一定的临床疗效，可诱导部分患者肿瘤消退。然而，高剂量 IL-2 治疗常伴有严重的毒副作用，如毛细血管渗漏综合征、低血压、发热等，限制了其广泛应用。

2.IL-2 与其他疗法联合应用：为了提高 IL-2 治疗的疗效并降低毒副作用，研究人员尝试将 IL-2 与其他治疗方法联合使用。例如，与化疗药物联合，可增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用，同时激活免疫细胞，提高机体抗肿瘤免疫应答；与免疫检查点抑制剂联合，如抗程序性死亡蛋白 1（PD-1）或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）抗体，可协同增强机体抗肿瘤免疫活性，改善临床疗效。

（二）针对 CD25 的癌症免疫治疗策略

1.抗 CD25 单克隆抗体：抗 CD25 单克隆抗体可特异性结合 CD25，阻断 IL-2 与受体复合物的结合，从而抑制 IL-2 信号传导。一方面，在肿瘤微环境中，抗 CD25 抗体可选择性地耗竭高表达 CD25 的 Treg 细胞，解除其对效应 T 细胞的免疫抑制作用，增强机体抗肿瘤免疫应答。另一方面，抗 CD25 抗体也可阻断肿瘤细胞表面异常表达的 CD25 信号，抑制肿瘤细胞生长和转移。例如，达利珠单抗（daclizumab）等抗 CD25 单克隆抗体在临床试验中被用于治疗多种癌症，部分研究显示出一定的抗肿瘤活性，但也面临着免疫相关不良反应及肿瘤逃逸等问题。

2.CD25 靶向的细胞疗法：近年来，基于 CD25 靶向的细胞疗法逐渐成为研究热点。例如，利用基因工程技术构建表达 CD25 特异性嵌合抗原受体（CAR）的 T 细胞（CD25 CAR - T）。CD25 CAR - T 细胞能够特异性识别并杀伤表达 CD25 的肿瘤细胞及 Treg 细胞，在体外实验和动物模型中显示出强大的抗肿瘤活性。然而，该疗法在临床应用中仍面临诸多挑战，如细胞因子释放综合征、神经毒性等不良反应，以及如何提高 CAR - T 细胞在体内的持久性和靶向性等问题。

五、CD25 在癌症免疫治疗中的临床疗效与挑战

（一）临床疗效

在部分临床试验中，无论是基于 IL-2 的治疗策略还是针对 CD25 的治疗策略，都观察到一定比例的癌症患者出现肿瘤缓解。例如，在黑色素瘤和肾细胞癌的治疗中，高剂量 IL-2 治疗虽存在严重毒副作用，但仍使部分患者获得长期生存获益。抗 CD25 单克隆抗体在某些血液系统恶性肿瘤及实体瘤的治疗中也显示出一定疗效，可延长患者无进展生存期或总生存期。CD25 CAR - T 细胞疗法在一些小型临床试验中也展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，为癌症治疗带来新的希望。

（二）面临的挑战

1.毒副作用：IL-2 治疗的主要限制之一是严重的毒副作用。高剂量 IL-2 可导致全身血管通透性增加，引发毛细血管渗漏综合征，导致低血压、组织水肿等危及生命的并发症。此外，IL-2 治疗还可引起发热、寒战、疲劳、恶心、呕吐等多种不良反应，影响患者生活质量和治疗依从性。针对 CD25 的治疗策略同样存在毒副作用，如抗 CD25 单克隆抗体可能引发免疫相关不良反应，包括过敏反应、自身免疫性疾病等。CD25 CAR - T 细胞疗法则面临细胞因子释放综合征、神经毒性等严重不良反应，需要密切监测和有效管理。

2.肿瘤异质性与免疫逃逸：肿瘤细胞具有高度异质性，不同肿瘤细胞甚至同一肿瘤内部不同细胞亚群的 CD25 表达水平存在差异。这可能导致部分肿瘤细胞对基于 CD25 的治疗策略不敏感，从而发生肿瘤逃逸。此外，肿瘤微环境中的免疫抑制因素复杂多样，除 Treg 细胞外，还包括髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等，它们可通过多种机制抑制机体抗肿瘤免疫应答，削弱 CD25 靶向治疗的疗效。

3.治疗靶点的选择与优化：尽管 CD25 在癌症免疫治疗中具有重要潜在价值，但如何精准选择合适的患者群体、优化治疗靶点及治疗方案仍是亟待解决的问题。例如，并非所有癌症患者都能从 CD25 靶向治疗中获益，需要寻找可靠的生物标志物来预测治疗反应，实现精准治疗。同时，如何设计更有效的抗 CD25 抗体或 CAR - T 细胞结构，提高其靶向性和抗肿瘤活性，降低脱靶效应，也是当前研究的重点方向。

六、结论与展望

CD25 作为 IL-2 受体的关键组成部分，在 IL-2 信号调控中发挥着核心作用，参与调节免疫细胞的多种生物学功能。在癌症免疫治疗策略中，基于 IL-2 和 CD25 的治疗策略展现出一定的临床疗效，但也面临诸多挑战。未来研究需要深入了解 CD25 的生物学特性及在肿瘤微环境中的作用机制，进一步优化治疗策略，开发更有效的靶向药物和细胞疗法。同时，通过寻找可靠的生物标志物，实现精准筛选患者，提高治疗的有效性和安全性。随着技术的不断进步和对肿瘤免疫生物学认识的深入，相信 CD25 在癌症免疫治疗中有望发挥更大的潜力，为癌症患者带来更多的治疗选择和更好的临床预后。

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