复旦大学附属华山医院神经内科  李翔

      偏头痛是一种非常普遍的神经血管性疾病，为全球第二大致残原因。本文对2019年偏头痛的治疗进展进行了总结。
      迄今为止，曲坦类药物（Triptans）仍然是治疗急性偏头痛最有效的药物。作为选择性很强的5-HT1B/1D受体激动剂，这些药物可抑制降钙素基因相关肽（CGRP）的释放，也具有血管收缩作用，但并不是对所有患者都有效。用于治疗急性偏头痛的两种新型药物Gepants（CGRP受体拮抗剂）和Ditans（5-HT1F受体激动剂）可以用于合并心血管疾病的患者和那些使用曲坦类药物有严重副作用或治疗无效的患者。例如，一项双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验结果显示，Lasmiditan（Ditan类药物）对急性偏头痛有效。随后进行的第2阶段的III期临床试验结果显示其有效性与之前研究类似，包括那些有心血管危险因素的患者（79%有至少一项的危险因素），其安全性和有效性的结果也与之前的III期研究一致。华山医院神经内科也有幸参与到Lasmiditan在中国的III期临床研究，目前研究仍在进行中。在一项多中心双盲安慰剂对照的3期临床试验中，急性偏头痛的成年患者被随机分配到口服Rimegepant（Gepant类药物）75mg组或安慰剂75mg组。结果显示，Rimegepant治疗急性偏头痛也是安全有效的。 基于这些阳性的研究结果，相信在不久的将来，会有更多的急性治疗方案可供偏头痛患者选择。 

      CGRP是由37个氨基酸组成的神经肽，在中枢及外周神经系统中广泛表达。CGRP与偏头痛的病理生理过程密切相关，有假说认为CGRP 涉及炎性介质的释放以及由颅内血管至神经系统的疼痛信息的传递。偏头痛患者在头痛发作时血清 CGRP 浓度显著升高，并且给偏头痛患者注射 CGRP 可激发偏头痛发作。抗体与 CGRP 结合可抑制其生物活性，因此这些抗体代表了偏头痛预防领域颇具前景的药物治疗手段。Galcanezumab则是其中之一，目前国内也正在开展发作性偏头痛患者中评价 Galcanezumab有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究，华山医院神经内科团队预计于2020年初也会参与到这项研究当中。2019年，在发作性丛集性头痛治疗方面也取得了一些进展。一项研究将发作性丛集性头痛患者（每天≥1次发作）随机分配到Galcanezumab 300mg组与对照组中，并在基线和1个月时分别皮下给药。由于符合纳入标准的受试者较少，因此在纳入106名患者后，试验招募中止。结果显示，在第1-3周内Galcanezumab组每周头痛发作频率平均减少8.7次，安慰剂组为5.2（Difference3.5 attacks per week； 95% CI 0.2-6.7； p = 0.4）； Galcanezumab有效（第3周头痛频率降低50%的患者）的比例为71%，安慰剂为53%。此外，Galcanezumab组除了注射部位疼痛（8%）外，未发现其他不良事件。Galcanezumab可能可以给发作性丛集性头痛患者提供有效的预防治疗方案。 

      每年约有3%的患者从发作性头痛转换成慢性偏头痛（每月头痛≥15d，其中≥8d为偏头痛日）。慢性偏头痛合并药物过度使用头痛的直接或者间接花费是发作性偏头痛的3倍。根据国际头痛学会（ICHD-3）分类，药物过度使用性头痛（MOH）定义为在原发性头痛的基础上，每月规律服用头痛药物≥10或15天（非曲普坦类单纯镇痛药物或阿片类药物，服用天数≥15天/月；对于曲普坦类或者复方镇痛药，服用≥10天/月），连续服用超过3个月，出现每月15天或以上的头痛。国际头痛学会（ICHD-3）疾病分类拓宽了慢性偏头痛的定义，允许在其定义中过度使用药物。这意味着慢性偏头痛患者可能有多种偏头痛和药物过度使用性头痛的症状和表现。因此，药物戒断可能是治疗慢性偏头痛和药物过度使用性头痛的有效方法。 一项药物戒断联合肉毒杆菌毒素A辅助治疗慢性偏头痛以及药物过度使用患者的双盲、随机、安慰剂对照试验结果显示，戒断后，每月偏头痛天数比安慰剂减少6-7天（45%）。此外，60%的受试者从慢性偏头痛恢复到发作性偏头痛。30%的患者在3个月的戒断期后不需要任何预防性治疗，停药耐受性良好。而A型肉毒毒素对于戒断后3个月后或1年的长期随访后，并未显示任何额外的获益。目前，一项关于Erenumab（一种CGRP受体拮抗剂）70mg每月一次皮下注射治疗慢性偏头痛成人患者的疗效和安全性的12周、随机、双盲、安慰剂对照III期研究也在国内展开，华山医院神经内科也是研究中心之一，对于其在慢性偏头痛患者中的疗效，我们拭目以待。随着新药物的涌现，医生应该意识到急性期过度使用药物与慢性偏头痛之间的复杂作用。另外，药物戒断和新的预防及治疗方法相结合是很有必要的。

      更好地理解偏头痛的机制，开发新的治疗靶点，对于那些对目前治疗无效的患者来说是至关重要的。例如， ATP敏感的钾离子通道（KATP）研究为一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，研究人员将患者分为注射0.05 mg/min的KATP通道开放剂克罗卡林或安慰剂组，克罗卡林组16例（100%）患者均出现偏头痛发作，而安慰剂组则有1例（6%）出现偏头痛发作。这一发现提示了KATP通道在偏头痛病理生理学中的作用，KATP通道阻滞剂可能是治疗的潜在靶点。 

      总之，尽管这些研究拓展了我们对偏头痛和丛集性头痛急性期和预防性治疗安全性和有效性的认识，但仍需要进行更多的研究。目前临床上存在的主要挑战之一是识别预测应答者和非应答者的一些抗体标记物，并最终制定偏头痛的个性化预防及治疗方案。除了积极参与全球性的一大批偏头痛急性期和预防期新药的临床试验以外，华山医院神经内科联合针灸科也开展了关于针灸在慢性偏头痛治疗机制中的研究，在偏性偏头痛患者中可观测到默认模式网络（DMN）的改变及针灸治疗后的正常化，DMN对了解针灸在偏性偏头痛作用机制有一定的作用。

参考文献

1. Gisela M Terwindt，Emerging treatments for headache: advances in 2019，Lancet, Vol 19, January 2020,7-8.

2. Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olesen J. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia. 2002;22(1):54-61.

3. Villalón CM, Olesen J. The role of CGRP in the pathophysiology of migraine and efficacy of CGRP receptor antagonists as acute antimigraine drugs. Pharmacol Ther. 2009;124(3):309-323.

4. Yan Zou, Weijun Tang, Xiang Li, et al. Acupuncture Reversible Effects on Altered Default Mode Network of Chronic Migraine Accompanied with Clinical Symptom Relief. Neural Plasticity.Volume 2019, Article ID 5047463, 10 pages