脂肪性肝病（fatty liver disease，FLD）是多种疾病和病因引起的、病变主体在肝小叶，以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积过多为主的临床病理综合征。大多数FLD是由于甘油三酯（TG）在肝内积聚所致，但也可由其他脂质积聚引起，如胆固醇酯、各种饱和酯和磷脂、神经节苷酯、葡萄糖脑苷酯等。临床上常见引起FLD的原因包括肝炎病毒感染、胆汁淤积、过量乙醇摄入、高糖高脂饮食等，需要重视的是某些药物摄入也会引起肝脂肪变性。因此，很多慢性肝病在上述病因的持续作用下可合并FLD的发生，并且随着病情的不断加重，可逐渐由单纯性FLD向脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌发展。其中，临床最常见的为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），包括非酒精性脂肪肝（NAFL）及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。目前，由NASH引起的肝硬化、肝癌等终末期肝病呈现逐渐增多的趋势。肝脂肪变性与炎症及纤维化密切相关，且若与其他肝病并存可能会导致更严重的临床结果［1］。FLD可通过积极治疗而逆转，延缓终末期肝病的发生。因此，FLD的早期诊断与治疗显得尤为重要。磁共振质子密度脂肪分数（magnetic resonance imaging-proton density fat fraction，MRI-PDFF）是近年广泛应用于临床的评估肝脂肪含量的无创诊断方法，在评估疾病严重程度、监测疾病进展和治疗效果，以及新药临床试验等方面都具有重要价值［2］。

1.FLD临床诊断的常用方法及特点

肝组织病理学活检依然是诊断FLD的金标准。然而，肝活检的有创性及易发生出血等并发症的风险限制了其临床应用，且肝穿刺活检所获取的肝组织标本仅能代表肝体积的1/50 000。鉴于弥漫性肝病的空间异质性以及脂肪变在肝实质内分布的不均性，有限的肝脏取样也会在诊断及疾病分期等方面出现错误［3］。因此，无创检查在临床上仍然是诊断FLD的主要手段，主要包括B超、CT、瞬时弹性超声及MRI。

B超检测因其操作简便快捷而依然是当前最普及的检测方法，但其没有定量的概念，且对轻度肝脂肪变性敏感度差，当肝细胞脂肪变性低于1/3时，B超不能表现出脂肪肝的特征性改变，鉴别诊断困难；CT以脾脏密度值为参照，可以半定量测定FLD程度，但和超声一样，脂肪变性程度越轻，其诊断性能越差，在脂肪含量为10%～20%的轻度脂肪变性中，CT诊断敏感度仅为52%～62%［4］。且CT使用X射线束容易受铁、糖原和金属离子等因素的影响而衰减，而作为参照的脾脏也可能会受到血铁沉着和血色素沉着的影响，导致参考标准偏差［5-6］。此外，电离辐射是CT的一个明显缺点，限制了其多次重复测量的应用；瞬时弹性超声（FibroScan/FibroTouch）具有简便、快速、易于操作、安全性及耐受性好的特点，但易受到皮下脂肪厚度、体质量指数（BMI）及肋间隙宽度影响［7］。且和B超一样，均易受检查者技术影响。此外，弹性超声与肝穿刺活检一样也受采样位置的局限，存在不能检测全肝的问题。

常规MRI是利用某些分子的磁性检测游离分子（如水和TG）中的质子信号，信号强度异常升高时可提示脂肪含量较高，但无法识别质子结合在细胞的脂质双分子层等结构中的信号，对轻度脂肪变性不敏感，且无法准确量化肝脂肪含量；其他MRI技术如脂肪抑制技术和弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）等也可用于肝脂肪的定性评估，但目前尚不能进行准确的量化分析［8］。磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）被认为是用于测量肝脂肪含量最准确的非侵入性方法［9-11］，能够精准检测活体组织代谢及病理生理变化，具有低变异度和组织学高相关性的特点，其结果不受肝硬化、铁沉积、高脂饮食等影响。但MRS扫描时间长，后续处理复杂，且也存在只能获取有限范围的肝脂肪含量数据，无法避免采样误差及无法全面了解肝脂肪变情况的问题［9］；幅值磁共振化学位移编码成像技术（chemical-shift-encoded MRI，CSE-MRI）可以获得质子密度脂肪分数（proton density fat fraction，PDFF），然而出血、铁沉积、纤维化等病变可能会造成水与脂肪相位偏差，影响肝脂肪定量的准确性［12］。因此，需要客观、不受检查人员操作技术影响、操作简便、并能检测全肝以更准确量化肝脂肪含量的方法技术。

2.MRI-PDFF定义及原理

MRI-PDFF是基于磁共振化学位移水脂分离技术，可定量测定肝细胞脂肪变的生物标志物，为组织中游离TG的质子密度与游离的TG和水的质子总密度的比率，用百分比（%）表示，反映了组织内游离TG的浓度［13］。但因组织内还含有其他大量无法采用MRI方法测量的物质，因此，PDFF值和TG浓度并不等同［14］。

MRI-PDFF分为幅度值MRI-M（magnitude）和幅度图与相位图复合值MRI-C（complex）两类。MRI-M估计PDFF范围是0～50％，而MRI-C是0～100％［15］。MRI-C比MRI-M敏感度更高，但易受到混杂因素的影响。Mamidipalli等［16］报道，在横向变化率上，MRI-M评估的PDFF值比MRI-C低0.5%～0.7%（P<0.001），但两者在估计肝脏PDFF值的纵向变化率方面一致，因此，MRI-C和MRI-M都可以应用临床诊断和临床试验中，但因其测定方法及标准不同，故针对同一患者应使用同一种测定方法，不能交替使用。

3.MRI-PDFF在肝脂肪含量评定中的应用

3.1   评定方法

MRI-PDFF是通过对肝脏进行MRI扫描，量化组织中的水和脂肪信号的相对量。可通过参数设置来调整纵向、横向弛豫时间（T1、T2）［17］及T2*衰减、TG的复杂光谱特性、噪声和MRI系统不稳定性等混杂因素，使组织的质子密度成为影响图像信号强度的最主要因素，从而准确地测量出PDFF值［18-19］。因肝内脂肪并非均匀分布，不同区域的平均PDFF值和变异度不同，因此，通常使用基于感兴趣区（region of interest，ROI）的方法来测量肝脏某一区域（≥2.0 cm2）的平均PDFF值［20］，但注意采样要避开大血管、胆管、肝脏病变和图像伪影等地方。Campo等［21］通过严格评估ROI的使用数量、大小和位置对PDFF测量可变性的影响，以及不同ROI策略所需的时间负担，提示使用具有4-ROI范例（前部、后部、内部和侧部）策略。或使用9-ROI范例（库伊诺片段）的大片ROI（≥4 cm2）更准确，但测量所需时间较长，约为12.5 min。

3.2   评定标准

3.2.1   分级评定

MRI-PDFF评价脂肪变性，目前主要是采用轻、中、重3个等级。具体方法是选取肝脏影像的最大层面中3个不同的位点（肝左叶、右前叶、右后叶）测定MRI-PDFF值［22］。主要根据所得MRI-PDFF值分为：轻度5%～10%；中度10.1%～25%；重度≥25%［23］。此外，也有针对NAFLD的研究及荟萃分析报道，将MRI-PDFF的临界值>5%、>10%和>16.37%～23.30%，用于区分轻度、中度和重度脂肪变性程度［24］。

3.2.2   相对减分率评定

由于分级评定不能反映脂肪含量的具体变化数值，因此，临床有以MRI-PDFF值下降率来评价有效性的方法。有报道［13，25］NAFLD患者治疗前后MRI-PDFF值相对下降≥30%具有临床意义，与纤维化消退相关，可将其作为疗效评价标准。如Harrison等［26］开展的一项治疗NASH的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，共纳入经肝组织活检证实且MRI-PDFF≥10%的NASH（纤维化阶段1～3）患者125例，以治疗后第12周MRI-PDFF值较基线期相对变化的百分比为主要疗效终点，以NASH组织学缓解或逆转为次要终点。通过与肝组织活检结果对照，将MRI-PDFF应答定义为MRI-PDFF值相对变化百分比下降≥30%。未出现MRI-PDFF应答的受试者中出现NASH缓解和逆转的组织学应答明显降低，且只有MRI-PDFF应答者出现了肝组织气球样变和炎症的减少。

3.3   MRI-PDFF诊断FLD优势

与其他技术比，MRI-PDFF能够准确快速地定量肝脂肪含量，敏感度和特异度均较高，有较好的可重复性和再现性［17-18，27］。且可通过选择多个ROI对尽可能多的肝脏区域采样以解决肝内脂肪非均匀分布问题［20-21］。因此，与肝组织学活检比，其主要优点是可以评估整个肝脏，而不是肝活检所评估的一小部分［28］。在多项研究中已证实，基于MRI测得肝脏PDFF值的准确度和精确度高，与组织病理学结果呈显著正相关［29-31］，因而可以作为肝脂肪定量的生物标志物［32-33］。而且Kim等［34］通过与两种不同的组织病理学方法评价的结果进行相关性分析，证实MRI-PDFF可作为NAFLD的非侵入性诊断的参考标准。

此外，MRI-PDFF的另一优势在于其对微小脂肪含量的变化更敏感，对观察者的依赖性也更低［19，35］。同时，在不同场强、不同厂商的MRI仪器以及不同重建方法下测定出的PDFF值具有很好的一致性［36］。因而对于仪器的依赖性也更低。

3.4   MRI-PDFF在肝脂肪定量中的应用

3.4.1   用于FLD诊断

针对NAFLD的量化诊断，MRI-PDFF值具有较高的敏感度，可以检测到5%的肝脂肪变性，且与肝组织学脂肪变程度有较好的一致性［37-38］。有研究［39］报道，在经肝活检证实并临床诊断为FLD的患者中（轻度34例、中重度29例），采用3.0T MRI-PDFF和MRI同反相位（IP-OP）技术评估脂肪定量，结果证实，相比于MRI-IP-OP技术，MRI-PDFF对轻度和中重度脂肪肝具有更高的诊断效能，是一种良好的无创性FLD定量分析方法。一项纳入7项研究和346例接受重复配对肝活检和MRI-PDFF评估的NAFLD患者荟萃分析［40］结果显示，与MRI-PDFF相对于基线下降<30%的患者比，下降≥30%的患者更可能有组织学应答，且NASH消退率更高（P<0.001），证实组织学反应与MRI-PDFF的变化密切相关。另一项纳入6项研究（n=635）的荟萃分析［38］，通过MRI-PDFF对脂肪变性分级分别为0 vs 1～3，0～1 vs 2～3和0～2 vs 3的阳性及阴性似然比结果分析，证实MRI-PDFF对NAFLD患者的肝脂肪含量评估和组织学脂肪变性分类具有良好的诊断价值。

针对NASH的肝脂肪定量评价，Jayakumar等［29］纵向分析了65例NASH患者的MRI-PDFF和肝组织学之间的相关性。所有患者分别在基线和第24周同时接受MRI-PDFF和肝活检，结果发现：脂肪变性降低≥1级，MRI-PDFF预测脂肪变性反应的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.70，诊断NASH的敏感度为89%，特异度为47%，表明MRI-PDFF在诊断NASH中有一定价值。而针对100例接受配对活检和同期MRI-PDFF评估的NAFLD患者的研究报道，MRI-PDFF相对于基线下降≥30%是纤维化消退的独立预测指标，这些数据可能有助于NASH试验的样本量估计［25］。

针对慢性乙型肝炎（CHB）合并脂肪变性患者的评价，有研究［41］通过比较肝/脾CT值（CTL/S）、FibroScan （CAP）和MRI-PDFF三种测定方法的差值，证明MRI-PDFF具有较好的可重复性及稳定性。CTL/S值与MRI-PDFF显著负相关，而CAP值与MRI-PDFF显著正相关。表明MRI-PDFF与CTL/S、CAP之间具有一定的一致性。联合应用MRI-PDFF和FibroScan定量96例CHB患者肝脂肪含量的研究报道：MRI-PDFF和FibroScan诊断轻度脂肪肝的阈值分别为5.1%和258.5 dB/m，敏感度为90.9% vs 77.3%，特异度为82.7% vs 78.8%；诊断中重度脂肪肝阈值分别为9.7%和285.5 dB/m，敏感度为96.1% vs 76.6%，特异度为89.5% vs 78.9%，证实与FibroScan相比，MRI-PDFF定量分析诊断效能更高［42］。

3.4.2   用于FLD临床研究疗效评价

基于MRI-PDFF在评价肝脂肪定量中的优势，目前已经被广泛用于FLD相关临床试验的入组诊断及疗效评价的标准。如一项采用瑞美替罗（Resmetirom，MGL-3196）治疗NASH的Ⅱ期临床试验，证实MRI-PDFF相对基线下降≥30%是评价NASH改善的一个有价值的指标［26］，因此推荐将其作为FLD的疗效评价指标。Cho等［43］采用开放性随机对照临床试验，以瑞舒伐他汀单用为对照，以MRI-PDFF为疗效指标，评价依折麦布联合瑞舒伐他汀治疗NAFLD的临床疗效（疗程24周）。结果发现，两组患者肝脏MRI-PDFF值均较治疗前明显下降。若以从基线到治疗结束MRI-PDFF的相对降低≥30%为有效，则依折麦布联合治疗较单用更有效地改善了肝脂肪变性。以多烯磷脂酰胆碱胶囊为对照，以MRI-PDFF为主要疗效指标评价九味清脂膏治疗NAFLD（68例）的随机对照临床试验［44］报道，治疗组MRI-PDFF值明显低于对照组，证实九味清脂膏可有效治疗NAFLD。

一项索马鲁肽（semaglutide）联合不同剂量cilofexor和firsocostat治疗NASH的Ⅱ期临床试验［45］报道，将NASH患者随机分为索马鲁肽组（n=21）、索马鲁肽+cilofexor 30 mg组（n=22）、索马鲁肽+cilofexor 100 mg组（n=22）、索马鲁肽+firsocostat 20 mg组（n=22）和索马鲁肽+cilofexor 30 mg+firsocostat 20 mg组（n=21）。与索马鲁肽单用比，其他各组患者体质量减轻相似，但联合用药组的MRI-PDFF和肝功能如ALT的改善更明显。

综上，MRI-PDFF评价FLD的高准确度和精确度在多项临床研究中已得到证实［29-31］，欧洲肝病学会临床实践指南认定其可用于NAFLD的定量诊断［10］，即MRI-PDFF对FLD诊断及临床疗效评价已得到公认。

4.小结与展望

MRI-PDFF作为一种无创、可定量测定肝脂肪含量的方法，检测准确、快速，敏感度和特异度均较高，有较好可重复性和再现性，可用于肝脂肪变性的动态评估。与组织学检查相比，MRI-PDFF可以获得整个肝脏区域的脂肪含量，对观察者的依赖性更低，且不受不同MRI仪器以及不同重建方法测定的影响。MRI-PDFF值下降与肝组织炎症或气球样变改善之间呈正相关［46］。同时，PDFF值的变化可以部分预测组织学应答效应［26］，目前，已将MRI-PDFF相对于基线下降≥30%作为NASH临床试验的一个重要终点［46］，MRI-PDFF已被作为FLD无创诊断的生物标志物，也是评价FLD治疗效果的基础指标。

虽然MRI-PDFF在FLD诊断中的优越性远远高于其他影像学手段，但也还存在一定的局限性。主要表现在对轻度肝脂肪变性诊断的敏感度优于中度或重度者，且与无肝纤维化相比，PDFF对存在肝纤维化患者的脂肪变性评价往往被低估［18］。此外，目前MRI-PDFF在FLD诊断和临床疗效评价方面的应用，还主要集中在对NAFLD的量化诊断和评价，少量涉及到对CHB合并肝脂肪变性的诊断，缺少对其他病因引起的慢性肝病肝脂肪变性的研究数据，提示需加强MRI-PDFF在其他病因FLD的诊断和疗效评价中的研究与应用，以提供更多的数据支撑。